通式（１）或（２）的高纯度药物级水溶性卟啉衍生物，及其新的制备方法和应用，这些卟啉衍生物为：其中Ｂ是具有结构（ａ）（ｂ）（ｃ）（ｄ）（ｅ）的环，其中：Ｒ↑［１］＝－ＣＨ＝ＣＨ↓［２］、－ＣＨ（ＯＡｌｋ）ＣＨ↓［３］、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［３］、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、－ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ（ＣＯＡｌｋ）↓［２］、－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＯＡｌｋ）↓［２］、－ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ↓［２］ＣＯＡｌｋ、－ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［３］和－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［３］；Ｒ↑［２］＝－ＣＨ↓［３］、－ＣＨＯ、－ＣＨ（ＯＨ）Ａｌｋ、－ＣＨ＝ＣＨＡｌｋ、ＣＨ↓［２］ＯＨ和ＣＨ↓［２］ＯＡｌｋ；Ｒ↑［３］＝－ＯＨ、－ＯＡｌｋ、－ＮＨ－Ａｌｋ、ＮＨ－Ｘ－ＣＯＯ↑［－］（ＨＧ）↑［＋］、－ＮＨ－Ｙ－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］和－ＮＨ－Ｙ－ＯＨ；Ｒ↑［４］＝－Ｏ↑［－］（ＨＧ）↑［＋］、－ＯＡｌｋ、－ＮＨ－Ａｌｋ和ＮＨ－Ｘ－ＣＯＯ↑［－］（ＨＧ）↑［＋］；Ｒ↑［５］＝－Ｏ↑［－］（ＨＧ）↑［＋］、－ＯＡｌｋ、－ＮＨ－Ａｌｋ和－ＮＨ－Ｘ－ＣＯＯ↑［－］（ＨＧ）↑［＋］；Ｒ↑［６］＝Ｈ和－ＣＯＯＡｌｋ；Ｒ↑［７］＝－Ｏ↑［－］（ＨＧ）↑［＋］、－ＯＡｌｋ、－ＮＨ－Ａｌｋ和－ＮＨ－Ｘ－ＣＯＯ↑［－］（ＨＧ）↑［＋］；Ｒ↑［８］＝Ｈ和Ａｌｋ；Ｒ↑［９］＝Ｈ和Ａｌｋ；其中：－ＮＨ－Ｘ－ＣＯＯ↑［－］＝有机氨基酸的残基；Ｘ＝亚烷基、肽、寡肽和－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，其中ｎ＝１－３０；Ｙ＝亚烷基和－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎＣ］Ｈ２ＣＨ↓［２］－，其中ｎ＝１－３０；Ｇ＝亲水性有机胺（例如，Ｎ－甲基－Ｄ－葡糖胺以及其它含氨基的碳水化合物衍生物、ＴＲＩＳ、氨基酸、寡肽）；和Ａｌｋ＝烷基取代基。本发明专利技术的－个实施方案包含一种制备水溶性卟啉衍生物的方法，该方法包括以下步骤：生物原料的一步或两步直接酸性醇解，得到脱镁叶绿酸烷基酯的晶体；将得到的脱镁叶绿酸烷基酯转化为酸性卟啉；以及酸性卟啉与亲水性有机胺在选自水和含水有机溶液的介质中反应。本发明专利技术的另一个实施方案包含一种制备水溶性卟啉衍生物的方法，该方法包括以下步骤：使酸性卟啉与亲水性有机胺在选自水和含水有机溶液的介质中按任何已知方法反应。本发明专利技术的另一个实施方案还包括使用挥发性溶剂用反相色谱纯化水溶性卟啉衍生物的步骤。本（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物活性化合物化学，即涉及一种新的制备水溶性卟啉衍生物，特别是类型1和2的二氢卟酚、菌绿素、脱镁叶绿酸和细菌脱镁叶绿酸的衍生物的制备方法。本专利技术的化合物可以在癌症、感染及其它疾病的光动力学治疗中，以及在其它情况下的光辐射疗法中用作光敏剂。 其中B是具有下面结构的环 或 或 或 或 其中R1＝-CH＝CH2、-CH(OAlk)CH3、-CHO、-C(O)CH3、-CH2CH3、-CH(Alk)CH(COAlk)2、-CH2CH(COAlk)2、-CH(Alk)CH2COAlk、-CH(Alk)CH2CH(OH)CH3和-CH2CH2CH(OH)CH3；R2＝-CH3、-CHO、-CH(OH)Alk、-CH＝CHAlk、CH2OH和CH2OAlk；R3＝-OH、-OAlk、-NH-Alk、NH-X-COO-(HG)+、-NH-Y-NR8R9和-NH-Y-OH；R4＝-O-(HG)+、-OAlk、-NH-Alk和NH-X-COO-(HG)+；R5＝-O-(HG)+、-OAlk、-NH-Alk和-NH-X-COO-(HG)+；R6＝H和-COOAlk；R7＝-O-(HG)+、-OAlk、-NH-Alk和-NH-X-COO-(HG)+；R8＝H和AlkR9＝H和Alk其中-NH-X-COO-＝有机氨基酸的残基；X＝亚烷基、肽、寡肽和-(CH2CH2O)nCH2CH2-，其中n＝1-30；Y＝亚烷基和-(CH2CH2O)nCH2CH2-，其中n＝1-30；G＝亲水性有机胺(例如，N-甲基-D-葡糖胺以及其它含氨基的碳水化合物衍生物、TRIS、氨基酸、寡肽)；和Alk＝烷基取代基。
技术介绍
在各种医学应用中，光动力学治疗(PDT)是一种最有前途的新技术(Photodynamic therapy，basic principles and clinical applications，编辑B.W.Henderson，Th.J.Dougherty，Marcel Dekker，1992，New York}，并且光动力学治疗特别是公认的治疗肿瘤的方法(Photodynamic tumortherapy.2ndand 3rdgeneration photosensitizers，J.G.Moser编辑，HarwoodAcademic Publishers，1998，Amsterdam)。在PDT中，卟啉是广泛使用的化合物。但是在卟啉的药物应用中，一个主要的问题是它们在生理溶液中的溶解度很低。这使得它几乎不可能制备用于PDT及其它应用的有效的药物级的可注射溶液。制备用于PDT的水溶性卟啉衍生物的方法是本领域已知的。Smith等的USP 5,330,741公开了一种制备赖氨酰-二氢卟酚P6三钠的方法，该方法包括在吡啶存在下，由脱镁叶绿酸甲酯a转变得到的红紫素18甲酯和含水赖氨酸在二氯甲烷中反应。混合物在室温下搅拌反应12小时，接着高真空下除去溶剂。这样制得的粗产物用反相高压液相色谱法进行提纯，随后冷冻干燥。为了制备用于癌症PDT的可注射溶液，首先将其溶于磷酸盐缓冲液中，然后加入0.1N的氢氧化钠，用0.1N的HCl将溶液的pH值调节到7.35，接着通过微孔过滤器进行灭菌过滤。上述方法的缺点包括缺少重现性、后处理困难以及使用有毒试剂，这使得其几乎不适合于制备药物。另外，在4℃下并且在黑暗中，制得的水溶性目标产物在水溶液中仅稳定存在24小时；在4℃以及在黑暗中，固态形式的水溶性目标产物仅稳定存在4个月[M.W.Leach，R.J.Higgins，J.E.Boggan，S.-J.Lee，S.Autry，K.M.Smith，Effectivenessof a Lysylchlorin P6/Chlorin P6mixture in Photodynamic Therapy of theSubcutaneous 9L Glioma in the Rat，Cancer Res.，1992，52，1235-1239；USP 5,330,741}。Nakazato在USP 5,378,835中描述了水溶性脱镁叶酸a(3)钠盐的制备方法。根据该专利技术，将脱镁叶绿酸a(4)溶于乙醚中，然后向其中非常缓慢地滴加碱在正丙醇、异丙醇或者它们的混合物中的非常稀的溶液。保持反应，直至完全析出脱镁叶绿酸a盐沉淀，离心分离并在真空中干燥。然后将产物溶于水中，得到浓度为0.5％、pH为9.2-9.5的溶液，然后用pH为7.4-7.8的磷酸盐缓冲剂稀释该溶液。Nakazato描述的方法的缺点是通过该技术不能得到浓的(＞1％)可注射的脱镁叶绿酸a的水溶液。另外，该专利技术的作者证明了这样的盐在干燥储存时的化学不稳定性，并且它们在干燥状态下储存后，不能在水中完全溶解。 (3)R＝Na(4)R＝H(5)R＝Me(6)R＝Et 与本专利技术方法最相似的方法公开在G.V.Ponomarev等的俄罗斯专利RU2144538中，通过多级简单序列化学反应，用空间大的有机胺包括N-甲基-D-葡糖胺制备二氢卟酚e6(7)的水溶性络合物，该方法包括从盘状螺旋蓝细菌(Spirulina Platensis)的蓝细菌(cyanobacteria)叶绿素A，然后按照标准方法将其进一步转化为二氢卟酚e6，通过逐步加入水至它的丙酮溶液中，析出二氢卟酚e6沉淀，接着离心分离沉淀，用3倍的水洗涤沉淀，然后用2g-eq.空间大的有机胺水溶液处理湿的二氢卟酚e6，得到总收率超过50％的产物。该方法的主要缺点使得很难合成水溶性二氢卟酚、特别很难在工业上合成水溶性二氢卟酚以及难以进行药物制备，该方法的主要缺点如下1.作为中间产物的二氢卟酚e6是湿块，未知其确定的含量，所得到的二氢卟酚e6含量上的不稳定性造成了下一步所得溶液的标准化能力的不确定性。2.在合成工序中的关键中间体是脱镁叶绿酸a(4)，由于它的酸性，其很难提纯并且难以标准化，通过重复沉淀方法(如用Ponomarev的方法)分离得到的脱镁叶绿酸a(4)是不定量的，因此不利于大规模制备。3.通过指出的方法得到的脱镁叶绿酸a(4)包含难以分离的杂质。该缺点引起脱镁叶绿酸a(4)定量上的不确定，并且在脱镁叶绿酸a(4)转变为二氢卟酚的过程中扰乱了环戊酮环的化学开环。4.应该注意到，按照Ponomarev制得的二氢卟酚e6水溶性盐的样品包含各种非卟啉型和卟啉型杂质，用其中描述的方法并不能将这些杂质与目标产物二氢卟酚e6分离。具体地说，通过TLC和HPLC方法，人们应该注意到卟啉的杂质是脱镁叶绿酸a(4)、红紫素18(8)、二氢卟酚p6(9)以及其它一些附随物。 人们认为，与它们各自的二氢卟酚e6盐相比，上述专利技术的类型(4)、(8)和(9)的化合物与亲水性胺形成的盐的特征是水溶性显著降低。然而类型(4)、(8)和(9)的化合物与上述专利技术的亲水性胺形成的盐却大大提高了水溶性，这可能是因为与二氢卟酚e6盐形成了络合物，这种现象使得不可能通过利用它们的不同的水溶性从杂质，例如类型(4)、(8)和(9)的化合物中分离二氢卟酚e6产物。5.被Ponomarev用于制备水溶性二氢卟酚的有机胺在实际应用中不是最佳的，特别是D-葡糖胺，其与具有较高溶解本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备高纯度药物级水溶性卟啉衍生物的方法，该方法包括以下步骤：ａ）生物原料的一步或两步直接酸性醇解，得到脱镁叶绿酸烷基酯的晶体；ｂ）将得到的脱镁叶绿酸烷基酯转化为酸性卟啉；和ｃ）使酸性卟啉与亲水性有机胺在选自水和含 水有机溶液的介质中反应。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉E尼凡蒂耶夫，德米特里V亚顺斯基，
申请(专利权)人：塞拉莫普泰克工业公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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