使用选择性iNOS抑制剂的神经保护治疗方法技术

本发明专利技术描述了用于治疗和预防神经变性病症的治疗方法，包括给有此需要的受试者施用神经保护有效量的诱导型一氧化氮合酶的选择性抑制剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术一般涉及使用诱导型一氧化氮合酶(iNOS)选择性抑制剂的治疗方法，更特别涉及用于提供神经保护来帮助预防和治疗神经变性病症和疾病的新方法。神经保护是指在初始损伤结束或除去之后保护健康但是处于危险中的神经元，这样的神经元位于死亡或快要死亡的细胞附近。CNS中的初始损伤事件包括例如身体创伤，如压迫或粉碎性损伤，和由于事件例如中风所带来的缺血而导致的低氧。这些初始损伤事件可以是多种CNS病症，包括视网膜病症例如青光眼和不同病因的视网膜病，以及脑疾病和病症例如中风、阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)的结果。因此，神经病学家、神经外科医师和最近眼科病学家的目标是在这样的疾病和病症的治疗中应用神经保护原则，以提高剩余神经元的存活来保持生理功能。神经保护策略的一个重要特征是，其给具体病因未知或在患者之间不同的多种CNS病症提供了治疗。一氧化氮(NO)是自由基气体，并且在神经系统中起神经递质的作用。在CNS中，NO可具有神经破坏和神经保护作用。已发现NO是通过一氧化氮合酶的几种同工型当中的任一种产生的，这使得了解NO在CNS神经变性中的作用变得更加复杂了。NO的活性最初是在二十世纪八十年代早期发现的，当时发现由乙酰胆碱引起的血管松弛取决于血管内皮的存在。现在已知，介导这样的血管松弛的称为内皮衍生松弛因子(EDRF)的衍生自内皮的因子是NO，其是由NOS的一种同工型在血管内皮中产生的。人们知道NO作为血管舒张剂的活性已有一百多年了。此外，NO是衍生自已知的硝基血管扩张剂，包括亚硝酸戊酯和甘油三硝酸酯的活性物质(glycerytrinitrate)。一氧化氮还是可溶性鸟苷酸环化酶的内源性刺激剂，并因此刺激环鸟苷酸(cGMP)生成。当NOS被N-一甲基精氨酸(L-NMMA)抑制时，cGMP形成被完全阻止。除了内皮依赖性松弛作用以外，已知NO还涉及多种生物活动，包括噬吞细胞的细胞毒害性和中枢神经系统中细胞与细胞之间的通讯。与确定出EDRF是NO这一事实相一致的是，发现了NO是通过NO合酶的作用由氨基酸L-精氨酸合成的这一生化途径。有至少3种如下所述的NO合酶类型(i)组成型、Ca++/钙调蛋白依赖性酶，其位于内皮中，作为对受体或身体刺激的反应而释放出NO。(ii)组成型、Ca++/钙调蛋白依赖性酶，其位于脑中，作为对受体或身体刺激的反应而释放出NO。(iii)Ca++非依赖性酶，是130kD的蛋白，其是在血管平滑肌、巨噬细胞、内皮细胞和多种其它细胞被内毒素和细胞因子激活之后诱导产生的。一旦表达，这种诱导型一氧化氮合酶(下文中称为“iNOS”)就在长时间内连续产生NO。因此，由一氧化氮合酶家族产生的一氧化氮具有多种生理和病生理作用(Moncada等人，Pharmacol.Rev.43109-142，1991)。分别由这两种组成型酶释放的NO起几种生理反应的转导机制的作用。而由这种诱导型酶产生的NO是肿瘤细胞和侵袭性微生物的细胞毒害分子。诱导型NOS还与骨关节炎的炎症有关。在CNS中，诱导型NOS似乎与特征是几种人病症的神经变性有关。更具体来说，iNOS通常不在脑中表达，但是在损伤例如病毒感染或创伤之后可在星形胶质细胞和小神经胶质细胞中诱导产生。例如，脑缺血在脑中诱导iNOS活性。在iNOS被剔除(knockout)的小鼠中，缺血诱导的脑梗塞在体积上比野生型对照中的梗塞小很多(Shareef等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.402884-91，1999)。诱导型NOS涉及与CNS疾病和病症例如中风、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病和获得性免疫缺陷综合征有关的神经变性(Shareef等人)。此外，NOS同工型在正常和青光眼视神经头的分布表明了iNOS涉及青光眼的神经变性(Shareef等人)。正常视神经头似乎表达两种组成型NOS((i)型和(ii)型)。(i)型存在于遍布视神经及其血管系统的很多星形胶质细胞中，并且可能在细胞间信号传递以及调节血管舒张和血流方面起作用。(ii)型位于遍布视神经头血管系统的血管内皮中，并且除了帮助调节血流以外，还具有神经保护作用。与其相反，iNOS不在视神经头中正常表达，但是似乎出现在具有实验诱导的、慢性中等程度增高的眼内压(IOP)的大鼠的视神经中(Shareef等人)。在具有慢性中等程度增高的IOP的大鼠中，氨基胍—一种iNOS抑制剂阻断视网膜神经节细胞损失(Neufeld等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA969944-48，1999)。此外，特征是炎症的眼色素层炎可能涉及增高的iNOS活性，该增高的活性是由细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)刺激的。因此，由iNOS产生的NO可能在具有不同病因的CNS神经变性病症中起作用。下列各出版物公开了抑制一氧化氮合成，并优选抑制诱导型一氧化氮合酶的化合物PCT专利申请WO 96/35677。PCT专利申请WO 96/33175。PCT专利申请WO 96/15120。PCT专利申请WO 95/11014。PCT专利申请WO 95/11231。PCT专利申请WO 99/46240。PCT专利申请WO 95/24382。PCT专利申请WO 94/12165。PCT专利申请WO 94/14780。PCT专利申请WO 93/13055。PCT专利申请WO 99/62875。欧洲专利EP 0446699A1。U.S.专利5,132,453。U.S.专利5,684,008。U.S.专利5,830,917。U.S.专利5,854,251。U.S.专利5,863,931。U.S.专利5,919,787。U.S.专利5,945,408。U.S.专利5,981,511。PCT专利申请WO 95/25717公开了一些用于抑制诱导型一氧化氮合酶的脒基衍生物。PCT专利申请WO 99/62875进一步公开了用于抑制诱导型一氧化氮合酶的脒基衍生物。 从
技术介绍
可知，人们在下述方面表现出的兴趣越来越大发现用于治疗和预防涉及过度iNOS活性的各种神经变性病症，提高整个疗效，并具有最小毒性和不利副作用的新神经保护剂和方法。虽然关于iNOS的生物化学和功能的基础发现表明其涉及包括神经变性病症等在内的多种病症，但是目前用于治疗和预防这些病症的已知神经保护方法不包括使用iNOS选择性抑制剂的治疗方法。因此，发现并描述使用iNOS选择性抑制剂来治疗涉及过度iNOS活性的神经变性病症的神经保护治疗方法将是有益的。专利技术概述本专利技术涉及在需要预防或治疗神经变性病症的受试中治疗或预防这种病症的方法，所述方法包括给该受试者施用神经保护有效量的诱导型一氧化氮合酶选择性抑制剂或其可药用盐或前药，其中所述诱导型一氧化氮合酶抑制剂选自式I化合物或其可药用盐， 其中R1选自H、卤素和烷基，所述烷基可任选被一个或多个卤素取代；R2选自H、卤素和烷基，所述烷基可任选被一个或多个卤素取代；条件是R1或R2当中至少有一个含有卤素；R7选自H和羟基；J选自羟基、烷氧基和NR3R4，其中R3选自H、低级烷基、低级链烯基(alkylenyl)和低级炔基；R4选自H和杂环，其中在所述杂环中至少有一个环单元是碳，并且有1-约4个独立地选自氧、本文档来自技高网...

【技术保护点】
在需要治疗或预防神经变性病症的受试者中治疗或预防这种这种疾病的方法，所述方法包括给该受试者施用神经保护有效量的诱导型一氧化氮合酶选择性抑制剂或其可药用盐或前药，其中所述诱导型一氧化氮合酶抑制剂选自：式Ⅰ化合物或其可药用盐，＊ ＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］选自Ｈ、卤素和烷基，所述烷基可任选被一个或多个卤素取代；Ｒ↑［２］选自Ｈ、卤素和烷基，所述烷基可任选被一个或多个卤素取代；条件是：Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］当中至少有一个含有卤素；　 　Ｒ↑［７］选自Ｈ和羟基；Ｊ选自羟基、烷氧基和ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，其中：Ｒ↑［３］选自Ｈ、低级烷基、低级链烯基和低级炔基；Ｒ↑［４］选自Ｈ和杂环，其中在所述杂环中至少有一个环单元是碳，并且有１－约４个独立地选自氧 、氮和硫的杂原子，所述杂环可任选被下列基团取代：杂芳基氨基、Ｎ－芳基－Ｎ－烷基氨基、Ｎ－杂芳基氨基－Ｎ－烷基氨基、卤代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、羟基、氨基、硫基、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、一烷基酰氨基磺酰基、二烷基酰氨基磺酰基、一芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、一烷基一芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代烷酰基、烷基、链烯基、炔基、亚烷二氧基、卤代亚烷二氧基、环烷基、环烯基、低级环烷基烷基、低级环烯基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和杂环基、部分饱和杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、氰基烷基、二氰基烷基、酰胺基烷基、二酰胺基烷基、氰基烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、氰基环烷基、二氰基环烷基、酰胺基环烷基、二酰胺基环烷基、烷氧羰基氰基环烷基、烷氧羰基环烷基、二烷氧羰基环烷基、甲酰基烷基、酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、膦酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷氧基、二芳烷氧基膦酰基烷氧基、膦酰基烷氧基、二烷氧基膦酰基烷基氨基、二芳烷氧基膦酰基烷基氨基、膦...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PT马宁，JR康纳尔，
申请(专利权)人：法玛西雅公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]