作为凝血因子 X a抑制剂用于治疗血栓栓塞性疾病和肿瘤的苯氧基 - N -′ 4 - ( 1 , 1 -制造技术

式Ⅰ的新化合物，其中Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｔ和Ｒ↑［１］如专利权利要求１中所定义，该化合物是凝血因子Ｘａ抑制剂，可以用于预防和／或治疗血栓栓塞性疾病以及用于治疗肿瘤。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式I化合物 其中E是Ar或Het，各自未被取代或被R1单基取代，R1是CN，CON(R3)2，[C(R3)2]nN(R2)2或C(＝NH)-NH2，其也可以被-COR2、-COOR2、OR2、OCOR2、OCOOR2或被常规的氨基保护基、 或 单基取代，R2是H，A，-[C(R3)2]n-Ar′，-[C(R3)2]n-Het′或-[C(R3)2]n-环烷基，R3是H或A，W是-C(R2)2-，-[C(R2)2]2-，-OC(R2)2-，-NR2C(R2)2-，-NR2COOC(R2)2-，-NR2CONR2C(R2)2-，单环的或二环的、饱和的或不饱和的碳环或具有1到4个N、O和/或S原子的杂环，其被羰基氧单基取代、双取代或三取代，和/或可以被Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，X是CONR2，CONR2C(R3)2，-C(R3)2NR2，-C(R3)2NR2C(R3)2，C(R3)2O-或C(R3)2OC(R3)2，Y是亚烷基，环亚烷基，Het-二基或Ar-二基，T是(CH2)p，其未被取代或被R4单基取代、双取代或三取代，其中的1到2个CH2基团可以被N、O和/或S原子置换，R4是Hal，A，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-Het，-[C(R3)2]n-环烷基，OR2，N(R2)2，NO2，CN，[C(R3)2]nCOOR2，CON(R2)2，NR2COA，NR2SO2A，COR2，SO2NR2，S(O)mA或羰基氧，A是具有1-6个碳原子的、无支链的或分枝的烷基，其中的一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团置换和/或，另外，1-7个H原子可以被F置换，Ar是苯基，萘基或联苯基，各自未被取代或被Hal、A、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，Ar′是苯基，萘基或联苯基，各自未被取代或被Hal、A、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR3、O[C(R3)2]oCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，Het是单环的或二环的、具有1到4个N、O和/或S原子的、饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或可以被羰基氧、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，Het′是单环的或二环的、具有1到4个N、O和/或S原子的、饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或可以被羰基氧、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR3、O[C(R3)2]oCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，Hal是F、Cl、Br或I，n是0、1或2，m是0、1或2，o是1、2或3，p是1、2、3、4、5或6，以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。本专利技术的目的是寻找具有有价值的特性的新化合物，特别是可以用于药物制备的新化合物。已经发现式I化合物及其盐具有非常有价值的药理学特性并能被很好地耐受。尤其是，它们表现出抑制因子Xa的特性并因此能用于对抗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。此外，本专利技术的式I化合物在凝血级联中还可以是凝血因子因子VIIa、因子IXa以及凝血酶的抑制剂。具有抗血栓形成作用的芳香脒衍生物公开在例如EP0540051B1、WO98/28269、WO00/71508、WO00/71511、WO00/71493、WO00/71507、WO00/71509、WO00/71512、WO00/71515和WO00/71516中。用于治疗血栓栓塞性疾病的环胍描述在例如WO97/08165中。具有因子Xa抑制活性的芳香杂环化合物公开在例如WO96/10022中。作为因子Xa抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环酰胺在WO96/40679中有描述。本专利技术化合物的抗血栓形成和抗凝效应要归因于对激活的凝固蛋白酶(称为因子Xa)的抑制作用，或对其它激活的丝氨酸蛋白酶，例如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制。因子Xa是参与在血凝固的复杂过程中的一种蛋白酶。因子Xa催化凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体，其经过交联后初步导致血栓形成。凝血酶的激活可以导致血栓栓塞性疾病的产生。因而，抑制凝血酶就可以抑制参与血栓形成的纤维蛋白的形成。凝血酶的抑制可以用例如G.F.Cousins等人在Circulation1996，94，1705-1712中描述的方法来测定。抑制因子Xa能防止凝血酶的形成。本专利技术的式I化合物及其盐通过抑制因子Xa而干涉血凝固的过程并由此抑制血栓的形成。可以通过常规的体外法或体内法来确定本专利技术化合物对因子Xa的抑制作用以及测量抗凝血和抗血栓形成活性。一种适宜的方法如J.Hauptmann等人在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中的描述。因子Xa的抑制可以用例如T.Hara等人在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中描述的方法来测定。凝血因子VIIa与组织因子结合后启动凝血级联的外源部分，并激活因子X产生因子Xa。抑制因子VIIa就阻止了因子Xa的形成，也阻止了继发的凝血酶的形成。可以通过常规的体外法或体内法来确定本专利技术化合物对因子VIIa的抑制作用以及测量抗凝血和抗血栓形成活性。一种测量因子VIIa的抑制的常规方法被例如H.F.Ronning等描述在Thrombosis Research1996，84，73-81中。凝血因子IXa产生于内源凝血级联中，也同样参与激活因子X产生因子Xa的过程。因此，抑制因子IXa能从另一条途径阻止因子Xa的形成。可以通过常规的体外法或体内法来确定本专利技术化合物对因子IXa的抑制作用以及测量抗凝血和抗血栓形成活性。一种适宜的方法被例如J.Chang等人描述在Journal of Biological Chemistr本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｅ是Ａｒ或Ｈｅｔ，各自未被取代或被Ｒ↑［１］单基取代，Ｒ↑［１］是ＣＮ，ＣＯＮ（Ｒ↑［３］）↓［２］，［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］）］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］或Ｃ（＝ＮＨ）－Ｎ Ｈ↓［２］，其也可以被－ＣＯＲ↑［２］、－ＣＯＯＲ↑［２］、ＯＲ↑［２］、ＯＣＯＲ↑［２］、ＯＣＯＯＲ↑［２］或常规的氨基保护基、＊＊＊或＊＊＊单基取代，Ｒ↑［２］是Ｈ，Ａ，－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］－Ａ ｒ′，－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］－Ｈｅｔ′或－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］－环烷基，Ｒ↑［３］是Ｈ或Ａ，Ｗ是－Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］－，－［Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］］↓［２］－，－ＯＣ（Ｒ↑［２］）↓［ ２］－，－ＮＲ↑［２］Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］－，ＮＲ↑［２］ＣＯＯＣ（Ｒ↑［２］）↓［２］－，－ＮＲ↑［２］ＣＯＮＲ↑［２］Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］－，单环的或二环的、饱和的或不饱和的碳环或具有１到４个Ｎ、Ｏ和／或Ｓ原子的杂环，其被羰基氧单基取代、双取代或三取代，和／或可以被Ｈａｌ、Ａ、－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］－Ａｒ、－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］－Ｈｅｔ、－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］－环烷基、ＯＲ↑［２］、Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］ＣＯＯＲ↑［２］、Ｏ［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｏ］ＣＯＯＲ↑［２］、ＣＯＮ（Ｒ↑［２］）↓［２］、ＮＲ↑［２］ＣＯＡ、ＮＲ↑［２］ＣＯＮ（Ｒ↑［２］）↓［２］、ＮＲ↑［２］ＳＯ↓［２］Ａ、ＣＯＲ↑［２］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２］和／或Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ａ单基取代、双取代或三取代，Ｘ是ＣＯＮＲ↑［２］，ＣＯＮＲ↑［２］Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］，－Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］ＮＲ↑［２］，－Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］ＮＲ↑［２ ］Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］，Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］Ｏ－或Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］ＯＣ（Ｒ↑［３］）↓［２］，Ｙ是亚烷基，环亚烷基，Ｈｅｔ－二基或Ａｒ－二基，Ｔ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］，其未被取代或被Ｒ↑［４］单基取代、双 取代或三取代，其中的１到２个ＣＨ↓［２］基团可以被Ｎ、Ｏ和／或Ｓ原子置换，Ｒ↑［４］是Ｈａｌ，Ａ，－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］...

【技术特征摘要】
DE 2001-11-9 10155075.81.式I化合物 其中E是Ar或Het，各自未被取代或被R1单基取代，R1是CN，CON(R3)2，[C(R3)2]nN(R2)2或C(＝NH)-NH2，其也可以被-COR2、-COOR2、OR2、OCOR2、OCOOR2或常规的氨基保护基、 或 单基取代，R2是H，A，-[C(R3)2]n-Ar′，-[C(R3)2]n-Het′或-[C(R3)2]n-环烷基，R3是H或A，W是-C(R2)2-，-[C(R2)2]2-，-OC(R2)2-，-NR2C(R2)2-，NR2COOC(R2)2-，-NR2CONR2C(R2)2-，单环的或二环的、饱和的或不饱和的碳环或具有1到4个N、O和/或S原子的杂环，其被羰基氧单基取代、双取代或三取代，和/或可以被Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，X是CONR2，CONR2C(R3)2，-C(R3)2NR2，-C(R3)2NR2C(R3)2，C(R3)2O-或C(R3)2OC(R3)2，Y是亚烷基，环亚烷基，Het-二基或Ar-二基，T是(CH2)p，其未被取代或被R4单基取代、双取代或三取代，其中的1到2个CH2基团可以被N、O和/或S原子置换，R4是Hal，A，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-Het，-[C(R3)2]n-环烷基，OR2，N(R2)2，NO2，CN，[C(R3)2]nCOOR2，CON(R2)2，NR2COA，NR2SO2A，COR2，SO2NR2，S(O)mA或羰基氧，A是具有1-6个碳原子的无支链的或分枝的烷基，其中的一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团置换和/或，另外，1-7个H原子可以被F置换，Ar 是苯基，萘基或联苯基，各自未被取代或被Hal、A、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，Ar′是苯基，萘基或联苯基，各自未被取代或被Hal、A、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR3、O[C(R3)2]oCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，Het是单环的或二环的、具有1到4个N、O和/或S原子的、饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或可以被羰基氧、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，Het′是单环的或二环的、具有1到4个N、O和/或S原子的、饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或可以被羰基氧、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR3、O[C(R3)2]oCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，Hal 是F、Cl、Br或I，n 是0、1或2，m 是0、1或2，o 是1、2或3，p 是1、2、3、4、5或6，以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。2.根据权利要求1的化合物，其中E 是Ar或Het，其各自被R1单基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。3.根据权利要求1或2的化合物，其中W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。5.根据一个或多个权利要求1-4的化合物，其中E 是Ar或Het，其各自被R1单基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。6.根据一个或多个权利要求1-5的化合物，其中E 是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。7.根据一个或多个权利要求1-6的化合物，其中E 是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，A 是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。8.根据一个或多个权利要求1-7的化合物，其中X 是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2NHCH2，以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。9.根据一个或多个权利要求1-8的化合物，其中Y 是Ar-二基或Het-二基，以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。10.根据一个或多个权利要求1-9的化合物，其中E 是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，A 是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，Y 是Ar-二基，以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。11.根据一个或多个权利要求1-10的化合物，其中X 是CONH，以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。12.根据一个或多个权利要求1-11的化合物，其中E 是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，A 是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，X 是CONH，Y 是Ar-二基，以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。13.根据一个或多个权利要求1-12的化合物，其中T 是(CH2)3或(CH2)4，以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。14.根据一个或多个权利要求1-13的...

【专利技术属性】
技术研发人员：D多施，B策赞尼，C查克拉基迪斯，W梅德尔斯基，J格莱茨，C巴恩斯，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]