用于药物控释的口服剂型制造技术

一种口服剂型，包括：（ｉ）可蚀性片芯，其中含有具药学活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物；（ｉｉ）在上述片芯周围的可蚀性包衣，包衣含有一个或几个孔，这些孔延伸并基本上完全穿过上述包衣，但是没有穿入所述片芯，从而把使用环境和所述片芯连通起来；其特征在于：通过所述孔，并利用所述可蚀性片芯以及所述可蚀性包衣在预定的ｐＨ条件下的腐蚀，而释放具有药物活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物；这种剂型的制备方法以及这种剂型在药物中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及在不同的人体环境中，提供控释活性药物成分的口服剂型、制备这种口服剂型的方法以及这种口服剂型在药物中的用途。
技术介绍
利用包衣来控制活性药物的释放速率已经受到了很大的关注，为此，已经开发了多种不同的装置。例如，公开号WO01/05430的国际专利申请描述了一种可以输送药物的给药装置，该药物表现出pH依赖性溶解度，特别是在低pH程度(pH低于2)的溶解度大于在接近中性程度(pH大于5)的溶解度的化合物。这种输送装置的特征是存在一种包衣，该包衣在使用环境的液体中是不可渗透的，而且，也是不能溶解的。公开号WO95/30422的国际专利申请描述了一系列阿齐霉素的控释剂型。特别是描述了一系列的剂型，这种药剂利用于pH依赖的包衣，减少胃肠道上部(例如，胃)暴露于高浓度的阿齐霉素。这种剂型不是以可以释放药物的孔为重要特征的。美国专利US6099859描述了一种用于给药抗高血糖药物的控释片剂，该控释片剂包括一个含有渗透活性药物的片芯和一个半透膜，其中，半透膜对于水和生物流体是可渗透的，并对于药物是不可渗透的。这种半透膜含有至少一个用于释放抗高血糖药物的通道。在美国专利US5004614中论述了另外的装置，这些装置利用包衣控制活性成分的释放速率。专利描述了拥有外部包衣的片剂片芯，该包衣对于环境流体基本上是不可渗透的。上述外部包衣可以由不溶于环境流体或者溶于环境流体的材料制备。在使用可溶性材料的情况下，包衣具有足够的厚度，以致在经过理想的活性药物的控释延续时间之前，片芯不会与环境流体接触。穿过这种不可渗透的外部包衣，形成一个或多个孔，使得为环境流体提供一个通向片芯的通道。因此，在吞服被包衣包裹的片剂时，胃肠流体能够进入这些孔，并接触或穿透片芯，从而释放活性成分。结果，活性成分只在孔外、并以可控制的方式被释放。优选的形状是在被包衣包裹的片剂的上表面和底面上有一个圆孔。该圆孔的面积大约是被包衣包裹的片剂表面积的10-60％。已经发现药物释放的速率直接与孔的直径以及基质片芯和活性成分的溶解度有关，允许各种药物释放的模式是零级释放或者一级释放。本专利技术基于下列发现US5004614的基本上不可渗透的包衣不适合用于控释全部活性成分，尤其是具药学活性的弱碱或药学上可接受的盐和溶剂化物。这种活性成分表现出显著的pH依赖性溶解度，例如，活性成分在大约pH2下更可溶，这与在胃中找到的区域有关，相反，在小肠的中性条件下，即大约pH7，活性成分的溶解度降低。我们已经发现为了对具药学活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行投药，当活性化合物的释放发生在不止一个pH条件下，包衣以与pH有关的方式进行腐蚀和溶解将更有利。专利技术简述因此，本专利技术最大的方面是提供一种含有可蚀性片芯的口服剂型，该片芯含有具药学活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物，片芯具有带有一个或多个通向片芯的孔的包衣，其特征在于在预定的pH条件下，包衣是可蚀性的。本专利技术进一步地提供一种口服剂型，该剂型包括(i)可蚀性片芯，其中含有具药学活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(ii)在上述片芯周围的可蚀性包衣，包衣含有一个或几个孔，这些孔基本上完全延伸并穿过上述包衣，但是没有穿入所述片芯，从而把使用环境和所述片芯连通起来；其特征在于基本上通过所述孔和所述可蚀性包衣在预定的pH条件下的腐蚀，从可蚀性片芯释放具有药物活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物。为了免除怀疑，作为文中使用的术语“弱碱”，是指任何其共轭酸的pKa低于11.5的碱；与《制药手册》，第十九版，1980一致。术语“药学上可接受的弱碱”应相应的得到解释。适合地，用于本专利技术的药学上可接受的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物表现出明显的pH依赖性的溶解度。优选地，相比于在pH 4.5-8的条件下，用于本专利技术的药学上可接受的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物在pH1-3的条件下更易溶解。优选的用于本专利技术的药学上可接受的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其位于哺乳动物胃中的酸性条件下的溶解度大于哺乳动物肠内接近中性的条件下的溶解度。合适的用于本专利技术的具药学活性的弱碱包括1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮(bupropion，“安非布他酮”)、1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮(ondansetron，“昂丹司琼”)、(3S-反式)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶(paroxetine，“帕罗西汀”)、α1-[[1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羟基-1，3-苯二甲醇(salbutamol，“沙丁胺醇”)和药学上可接受的盐和/或溶剂化物。公开号EP0306228A1的欧洲专利申请涉及具有抗高血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。在EP0306228A1中公开的一种特殊的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮(以下称为‘化合物A’)。公开号WO94/05659的国际专利申请公开了化合物A的某些盐，包括在其实施例1中的马来酸盐。化合物A和药学上可接受的盐或溶剂化物具有有效的药物特性，特别是化合物A或盐或溶剂化物显示出对于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病和某些并发症相关的疾病是有效的。用于本专利技术的优选的具药学活性的弱碱是化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物。用于本专利技术的特别优选的具药学活性的弱碱是化合物A的马来酸盐。用于本专利技术的进一步优选的具药学活性的弱碱是缬昔洛韦(valaciclovir)或者药物接受的盐。缬昔洛韦是阿昔洛韦(acyclovir)的左旋缬氨酸酯，并命名为2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基左旋缬氨酸酯。优选的化合物盐是盐酸盐，即为盐酸缬昔洛韦。在美国专利US4957924(参见实施例IB)、欧洲专利EP0308065B1(参见实施例IB)以及L.M.Beauchamp等，AntiviralChemistry and Chemotherapy，3(3)，157-164(1992)(特别参见162页第1栏)公开了缬昔洛韦及其盐酸盐，所有并入本专利技术在此作为参考的文献，可以认为已经被充分阐述了。在公开号WO96/22291的国际专利申请(并入本专利技术在此作为参考，可以认为已经被充分阐述了)中公开了优选的盐酸缬昔洛韦的无水晶形；这些无水晶形可以例如通过基本上具有WO96/22291的附图说明图1-图3中的1幅或几幅X射线粉末衍射图样而定义。在WO96/22291中，例如参见4-7页，实施例1A/B和2A/B，其中给出了缬昔洛韦及其盐酸盐的合成方法。缬昔洛韦或其盐可以被用于治疗和/或抑制在哺乳动物，比如人类身上的病毒感染，特别是由病毒的疱疹群引起的病毒感染，例如带状疱疹和/或单纯性疱疹病毒1型或2型。给出下面的剂量方案作为提示，其中以缬昔洛韦的游离碱来计算剂量(a)治疗1型或2型单纯性疱疹病毒感染的发作一日总剂量约为1或2g，以500mg一天两次或1g一天两次的方式服用，服用5-10天；(b)抑制1型或2型单纯性疱疹病毒感染的复发(如生殖器疱疹)根据病人情况，一日总本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服剂型，包括：（ｉ）可蚀性片芯，其中含有具药学活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及（ｉｉ）在上述片芯周围的可蚀性包衣，包衣含有一个或几个孔，这些孔延伸并基本上完全穿过所述包衣，但是没有穿入所述片芯，从而把使用 环境和所述片芯连通起来；其特征在于：通过所述孔，并利用所述可蚀性片芯以及所述可蚀性包衣在预定的ｐＨ条件下的腐蚀，而释放具有药物活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

【技术特征摘要】
GB 2002-2-12 0203296.9;GB 2002-2-12 0203297.7;GB 21.一种口服剂型，包括(i)可蚀性片芯，其中含有具药学活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及(ii)在上述片芯周围的可蚀性包衣，包衣含有一个或几个孔，这些孔延伸并基本上完全穿过所述包衣，但是没有穿入所述片芯，从而把使用环境和所述片芯连通起来；其特征在于通过所述孔，并利用所述可蚀性片芯以及所述可蚀性包衣在预定的pH条件下的腐蚀，而释放具有药物活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.如权利要求1所述的口服剂型，其中可蚀性包衣在pH＞4.5时受腐蚀。3.如权利要求1所述的口服剂型，其中可蚀性包衣材料选自聚甲基丙烯酸酯聚合物、共处理的聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸酯纤维素、醋酸邻苯二甲酸酯纤维素、虫胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物及其共聚物，以及其混合物。4.如上述任一项所述的口服剂型，其中可蚀性包衣具有0.05mm-0.5mm的厚度。5.如上述任一项所述的口服剂型，其中孔的尺寸是0.5mm-8mm。6.如上述任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢吉马蒂尼，文森佐雷，李志樑，海伦A威利，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]