新化合物、含该化合物的药物组合物以及该化合物的应用方法技术

包含药物稀释剂和式Ⅳ的化合物的药物组合物：其中：Ｒ↑［２１］＝Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基、－ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［２５］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２５］、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ↑［２５］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］、－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２５］或－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［２５］，其中Ｒ↑［２５］和Ｒ↑［２６］每个独立地是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基，可任选会有一个或多个卤原子。Ｒ↑［２２］＝－ＯＨ、－ＯＲ↑［２７］、－ＯＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２７］、－ＯＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［２７］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［２７］、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［２７］、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ－Ｒ↑［５］或－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［２７］Ｒ↑［２８］，其中Ｒ↑［２７］和Ｒ↑［２８］每个独立地是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基，以及其中Ｒ↑［２７］和Ｒ↑［２８］每个可以任选含有卤原子；Ｒ↑［２３］和Ｒ↑［２４］，彼此相同或不同，是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基。使用这类制剂治疗癌症、引起体重减轻、治疗由微生物引起的感染、抑制神经肽－Ｙ和／或脂肪酸合酶以及刺激ＣＰＴ－１的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新化合物、含该化合物的药物组合物以及该化合物的应用方法
技术介绍
脂肪酸合酶在细胞的生理学中，脂肪酸具有三个主要作用。首先，它们是生物膜的构件。其次，脂肪酸衍生物起激素和胞内信使的作用。第三，对本专利技术特别重要的，脂肪酸是燃料分子，其可以作为三酰甘油酯储存在脂肪组织，其亦称为中性脂肪。在脂肪酸合成路径中涉及四种主要酶，它们是脂肪酸合酶(FAS)、炔基CoA羧基酶(ACC)、苹果酸酶和柠檬酸裂解酶。首要的酶，FAS，催化前体丙二酰基-CoA和炔基-CoA的NADPH-依赖性缩合，生成脂肪酸。NADPH是一种还原剂，在FAS反应周期中的两处通常起主要电子供体的作用。其它三种酶(即，ACC、苹果酸酶和柠檬酸裂解酶)产生必要的前体。其它酶，例如产生NADPH的酶，也涉及脂肪酸的合成。FAS具有一个酶学专门委员会(E.C.)号码2.3.1.85，又名脂肪酸合成酶、脂肪酸连接酶，它的系统名酰基-CoA丙二酰基-CoA C-酰基转移酶(脱羧基、氧酰基-和烯酰基-还原和硫代酸酯-水解)。在FAS催化合成脂肪酸中，存在7种不同的酶或不同的催化区炔基转酰酶、丙二酰转酰酶、β-酮脂酰合成酶(缩合酶)、β-酮脂酰还原酶、β-羟酰脱水酶、烯酰还原酶和硫酯酶。(Wakil，S.J.，Biochemistry，284523-4530，1989)。所有这7种酶共同形成FAS。虽然FAS催化合成脂肪酸在低等生物例如细菌与在高等生物例如分枝杆菌、酵母和人中相似，但是还是存在一些重要的区别。在细菌中，七种酶反应是通过七种单独的非结合多肽进行的。将此分类为II型FAS。相反，在分枝杆菌、酵母和人中的酶反应通过多功能多肽进行。例如，酵母具有一种由两种单独的多肽组成的络合物，而在分枝杆菌和人中，所有七种反应都是通过单一的多肽进行。将此分类为I型FAS。FAS抑制剂已经表明，许多化合物抑制脂肪酸合酶(FAS)。FAS抑制剂可以通过化合物抑制纯化FAS的酶活性的能力进行确认。通过测定结合到脂肪酸中的放射性标记前体(即，炔基-CoA或丙二酰基-CoA)，或者通过分光光度法测定NADPH的氧化，可以测定FAS活性。(Dils等人，Methods Enzymol.，3574-83)。表1，在下阐述，列出若干FAS抑制剂。在脂肪酸合成路径的四种酶当中，FAS是优选的抑制靶标，因为FAS唯一在脂肪酸合成路径内起作用，而其它三种酶涉及到其它细胞功能。因此，抑制其它三种酶中的一种更可能影响正常细胞。在由FAS进行的7种酶催化步骤当中，由缩合酶(即，β-酮脂酰合成酶)和烯酰还原酶催化的步骤是减少或停止脂肪酸合成的抑制剂的最常见候选。依据结构和功能很好地对FAS络合物的缩合酶进行表征。缩合酶的活性位点包含一种关键的半胱氨酸硫醇，其是抗血脂药例如抑制剂浅蓝菌素的靶标。缩合酶的优选抑制剂包括各种化学化合物，包括烷基化剂、氧化剂和能够进行二硫化物交换的试剂。酶的结合袋优选长链，E，E，二烯烃。首要的是，含侧链二烯烃和一种对硫醇盐阴离子表现出反应的基团的试剂可能是一种好的缩合酶抑制剂。浅蓝菌素[(2S，3R)-2，3-环氧-4-氧代-7，10十二二烯酰基酰胺]是一个例子 浅蓝菌素与脂肪酸合酶的缩合酶的活性部位中关键的半胱氨酸硫醇基团共价结合，使这种关键酶催化步骤失活(Funabashi等人J.Biochem.，105751-755，1989)。虽然已经指明浅蓝菌素具有其它活性，但是这些或者存在于微生物中，这些微生物可能不是人细胞的相关模型(例如，真菌中胆固醇合成的抑制，Omura(1976)，Bacteriol.Rev.，40681-697；或病毒中减少的RNA合成，Perez等人(1991)，FEBS，280129-133)，在基本上更高的药物浓度下出现(在5mg/ml时抑制病毒性HIV蛋白酶，Moelling等人(1990)，FEBS，261373-377)或可以是抑制内源性脂肪酸合成的直接结果(B淋巴细胞和巨噬细胞中的抗原加工的抑制，Falo等人(1987)，J.Immunol.，1393918-3923)。某些数据表明浅蓝菌素没有特定抑制蛋白质的肉豆蔻酰化(Simon等人J.Biol.Chem.，2673922-3931，1992)。更多一些FAS抑制剂公开在美国专利申请号08/096,908以及其1994年1月24日申请的CIP中，其内容在此引入作为参考。包括脂肪酸合酶、柠檬酸裂解酶、CoA羧化酶和苹果酸酶的抑制剂。Tomoda及同事(Tomoda等人Biochim.Biophys.Act 921595-5981987；Omura等人J.Antibiotics 391211-1218 1986)描述了三氮菌素C(有时称为WS-1228A)，一种天然存在的酰基辅酶A合成酶抑制剂，其是Streptomyces sp.SK-1894的一种产物。三氮菌素C的化学结构是1-羟基-3-(E，E，E-2′，4′，7′-undecatrienylidine)三氮烯。在8.7μM时，三氮菌素C引起大鼠肝酰基辅酶A合成酶50％的抑制；一种有关的化合物，三氮菌素A，通过一种与长链脂肪酸竞争的机理抑制酰辅酶A合成酶。酰基辅酶A合成酶的抑制对动物细胞来说是毒性的。Tomoda等人(Tomoda等人，J.Biol.Chem.2664214-4219，1991)教导了在1.0μM时，三氮菌素C引起Raji细胞中的生长抑制，以及还表明三氮菌素C抑制Vero细胞和Hela细胞的生长。此外，tomoda等人教导了酰基辅酶A合成酶在动物细胞中是重要的，抑制该酶具有致死作用。在美国专利号5,981,575(其内容在此引入作为参考)中所示的一族化合物(γ-取代的-α-亚甲基-β-羧基-γ-丁内酯)抑制脂肪酸的合成，抑制肿瘤细胞的生长以及引起体重减轻。在治疗用途上，与天然产物浅蓝菌素相比，575专利中公开的化合物具有一些优点[1]它们不含有浅蓝菌素的高活性环氧基团，[2]它们在水溶液中是稳定的并且是可溶的，[3]它们可以通过两步合成反应制备，因此可以容易地大量制备，以及[4]它们容易被氚化成高比活性，以便进行生化分析和药理学分析。这族化合物的合成，其是脂肪酸合酶抑制剂，描述在‘575专利中，也描述了它们用作治疗表达FAS的肿瘤细胞的手段，以及它们用作减少体重的手段。‘575专利还公开了任何脂肪酸合酶抑制剂全身地减少脂肪细胞物质(脂肪细胞数量或大小)的应用，作为减少体重的方法。在小鼠和人中，脂肪酸合成的主要部位是肝脏(参见Roncari，Can.J.Biochem.，52221-230，1974；Triscari等人，1985，Metabolism，34580-7；Barakat等人，1991，Metabolism，40280-5)，泌乳的乳腺(参见Thompson等人，Pediatr.Res.，19139-143，1985)和脂肪组织(Goldrick等人，1974，Clin.Sci.Mol.Med.，46469-79)。脂肪酸合成抑制剂作为抗微生物剂最初从cephalosporium caerulens的培养肉汤中分离得到的浅蓝菌素作为潜在的抗真菌抗生素。浅蓝菌素的化学结构是(2R，3S)-环本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］＝ＨＲ↑［２］＝－ＯＨ、－ＯＲ↑［５］、－ＯＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］、－ＯＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［５］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［５］、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［５］、 －ＯＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ－Ｒ↑［５］或－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，其中Ｒ↑［５］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或烷芳基，以及其中Ｒ↑［５］可以任选含有卤原子；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］，彼此相 同或不同，是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基；条件是：当Ｒ↑［２］是－ＯＨ、－ＯＣＨ↓［３］或－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ↓［３］以及Ｒ↑［３］是－ＣＨ↓［３］时，那么Ｒ↑［４］不是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ Ｈ、－ＣＨ↓［２］－（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］），或－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［３］，以及进一步的条件是：当Ｒ↑［３］是－ＣＨ↓［２］－（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）时，那么Ｒ↑［４］不是－ＣＨ↓［３］或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-7-9 60/394,5851.下式的化合物 其中R1＝HR2＝-OH、-OR5、-OCH2C(O)R5、-OCH2C(O)NHR5、-OC(O)R5、-OC(O)OR5、-OC(O)NHNH-R5或-OC(O)NR5R6，其中R5是H、C1-C20烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或烷芳基，以及其中R5可以任选含有卤原子；R3和R4，彼此相同或不同，是C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基；条件是当R2是-OH、-OCH3或-OC(O)CF3以及R3是-CH3时，那么R4不是-CH2CH2OH、-CH2-(C6H5)，或-CH＝CH-CH3，以及进一步的条件是当R3是-CH2-(C6H5)时，那么R4不是-CH3或-CH2CH3。2.权利要求1的化合物，其中R5是H、C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基，或烷芳基。3.权利要求2的化合物，其中R5是H或C1-C10烷基。4.权利要求1的化合物，其中R3和R4每个独立地是H、C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基，或烷芳基。5.权利要求4的化合物，其中R3和R4每个独立地是H，或C1-C10烷基。6.权利要求1的化合物，其中，R3是-H或-CH3。7.权利要求1的化合物，其中R4是-nC6-C8烷基。8.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自由下列化合物组成的组 和9.式II的化合物 其中R6＝C2-C20烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、或烷芳基、-CHR10OR11、-CO(O)R10、-C(O)NR10R11、-CH2C(O)R10，或-CH2C(O)NHR10，其中R10和R11每个独立地是H、C1-C10烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基，或烷芳基，任选含有卤原子，但是R6不是二-、三-，或四-烷基取代的苯基，R7＝-OH、-OR12、-OCH2C(O)R12、-OCH2C(O)NHR12、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)NHNH-R或-OC(O)NR12R13，其中R12和R13每个独立地是H、C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基，以及其中R12和R13可以任选含有卤原子；R8和R9，彼此相同或不同，是C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基，或烷芳基，条件如下当R6是乙基时，如果R8和R9不相同，那么R8或R9不是乙基、-CH2COOH、-CH2C(O)NH2、-CH2-(C6H5)，但是R8和R9可以相同，即使R6是乙基，以及当R6是苯基，以及R7是-OH时，R8和R9不能同时是-CH3和-丙烯基，以及当R6是苯基时，R8和R9不能同时是-CH3或-CH2-(C6H5)。10.权利要求9的化合物，其中R10是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基，或烷芳基。11.权利要求9的化合物，其中R8是-H或-CH3。12.权利要求9的化合物，其中R9是-nC6-C8烷基。13.权利要求9的化合物，其中所述的化合物选自由下列化合物组成的组 和14.式III的化合物 其中R14＝-C(O)R18，其中R18是H、C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基，或烷芳基，任选含有卤原子，R15＝-OH、-OR19、-OCH2C(O)R19、-OCH2C(O)NHR19、-OC(O)R19、-OC(O)OR19、-OC(O)NHNH-R19或-OC(O)NR19R20，其中R19和R20每个独立地是H、C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基，或烷芳基，以及其中R19和R20每个可以任选含有卤原子；R16和R17，彼此相同或不同，是C1-C2...

【专利技术属性】
技术研发人员：FP库哈杰达，SM麦德格哈尔奇，JM麦科法登，J图帕里，CA唐森德，
申请(专利权)人：法斯根公司，约翰斯霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]