用于活性成分结肠靶向释放的盖仑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于口服并将活性成分靶向结肠释放的多微粒的盖仑制剂，所述的活性成分选自能够失活大环内酯和相关物质的酶以及能够失活喹诺酮和β－内酰胺酶的酶。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于活性成分结肠靶向释放的盖仑制剂的制作方法专利说明用于活性成分结肠靶向释放的盖仑制剂 本专利技术涉及用于结肠靶向传递的盖仑制剂(galenic form)，其制备方法及其在制药中的用途。 已经证实结肠中特异性释放系统具有显著的治疗优势。 如果定位释放活性成分，很多结肠疾病可以更有效地得到有效治疗。这种情况尤其适于节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、结直肠癌和便秘。 从治疗观点看，当吸收延迟是必需的时候，结肠靶向释放也是值得关注的，尤其在如夜发性哮喘或绞痛病状的治疗中(Kinget R.等，(1998)，靶向结肠药物Colonic Drug Targeting，Journal of DrugTargeting 6，129)。 多肽活性成分基本上是非肠道给药的，是疼痛且疗效差的成因。一些年来至今已经关注将结肠用作肽活性成分(止痛药、避孕药、疫苗、胰岛素……)的吸收位点。肽在结肠的吸收看来比在消化道其它位点更有效，尤其是由于蛋白质水解活性明显地比在小肠弱和没有与结肠上皮细胞膜相关的肽酶活性。 在抗生素口服的过程中，由于已经服用，这些通过胃然后在小肠吸收并扩散至整个生物体和治疗传感染灶。即使如此，部分摄取的抗生素(其重要性随每个类型抗生素特有的特征而变化)没有被吸收并在粪便排除之前继续前进至结肠。这些残留的抗生素在小肠由部分吸收的抗生素再结合，但是其是通过胆管去除的方式在消化道中再次排泄的。作为每个抗生素代谢和排出途径的活动，该部分重要性是可变的。最后，对于特定的抗生素，部分吸收的药剂是通过消化道内腔中的肠粘液直接排除的。由于抗生素是口服或非肠道给药的，通常在结肠中发现活性残留部分。这不同程度地适用于大多数用来治疗的抗生素家族，只有值得注意的例外是氨基糖苷家族，其肠排泄是可忽略的。对于其他抗生素，残留抗生素活性的肠排泄具有不同的后果，都是有害的。实际上，结肠中是复杂的(数百个不同的细菌种类)和非常密集的(每克结肠内含物多于1011个细菌)细菌生态系，其将受到到达的抗生素活性残留物的影响。观察到以下现象 1)菌群的不平衡，其是有时候摄取抗生素后常见腹泻的主要原因(Bartlett J.G..(2002)Clinical practice.Antibiotic associateddiarrhea(抗生素相关的腹泻)，New England Journal ofMedicine，346，334)。尽管这种腹泻通常不严重且很快减轻，自发地或当治疗停止时由于已经服用的抗生素病人仍然很不好并增加基础病情的不舒服； 2)外生细菌对集群抗性作用的干扰(或“屏障效应”)带来了增加感染风险的可能性，例如，沙门氏菌的食物性中毒(Holmberg S.D.等，(1984)Drug resistant Salmonella from animals fedantimicrobials(来自喂养抗生素动物的药物抗性沙门氏菌)，NewEngland Journal of Medicine，311，617)； 3)对抗生素抗性微生物的选择。后者可以是各种类型 a)它们首先可以是病原菌，如艰难梭菌，能够分泌导致通常所说的可怕的拟膜性大肠炎毒素的种类(Bartlett J.G..(1997)Clostridium difficile infectionpathophysiology and diagnosis(艰难梭菌感染病理生理学和诊断)，Seminar in GastrointestinalDisease，8，12)； b)它们还可以是相对轻微的病原微生物，但是其繁殖可以导致环境传染(阴道念珠菌病或大肠杆菌抗性膀胱炎)。 c)最后它们可以是非致病的共生抗药性细菌，但是其繁殖和排泄物的排出将促进在环境中的散布。事实上，这些抗药性共生细菌对于致病种类可以构成抗药性机理的重要来源。该风险通常认为就多种对人类致病性种类的多抗性演变中令人担忧的特征而言是主要的。 因此已经正视利用了消化道不同生理参数的各种策略，目的在于在结肠中释放活性成分。尤其通过基于(1)对pH改变敏感聚合物的利用，(2)依赖于时间的释放形式，(3)前体药物或通过菌群中细菌可再次降解聚合物的给药系统进行了研究。 (1)基于pH改变的系统 胃中的pH约为1至3，但是在小肠和结肠中提高至接近于7的值(Hovgaard L.等，(1996)Current Applications of Polysaccharidesin Colon Targeting(多糖在结肠靶向中的常规应用)，CriticalReviews in Theracanic Drug Carrier Systems，13，185)。对于活性成分到达结肠而没有经过pH的这些改变，以包覆于pH依赖性聚合物内的片剂、凝胶或球体的形式给药是可能的，在酸性pH不溶而在中性或碱性pH中可溶(Kinget等，前述所引用的书中)。最常使用的聚合物是异丁烯酸的衍生物，Eudragite L和S(Ashford M.等(1993)，An in vivo investigation into the suitability of pH-dependentpolymers for colonic targeting(用于结肠靶向的pH依赖性聚合物适宜性的活体内研究)，International Journal ofPharmaceutics，95，193和95，241；以及David A.等(1997)Acrylicpolymers for colon-specific drug delivery(丙烯酸聚合物用于结肠特异性药物传递)，S.T.P.Pharma Sciences，7，546)。 (2)基于传送时间的系统 这些系统的配制是以致其允许活性成分在预定滞后时间之后释放。为了将活性成分在结肠中释放，在释放活性成分之前，对应于从口至最终回肠的传送时间，这些形式必须能够抵抗胃中的酸性环境并进入预定时间的沉默阶段(Gazzaniga.A.等，(1995)Time-dependent oraldelivery systems for colon targeting(用于结肠靶向的时间依赖性口服传递系统)，S.T.P.Pharma Sciences，5，83和108，77；Liu P.等，(1999)Alginate/Pectin/Poly-L-lysine particulate as apotential controlled release formulation(海藻酸盐/果胶/聚L-赖氨酸微粒用做潜在控制的释放制剂)，J.Pharm.Pharmacol.，51，141；Pozzi F.等，(1994)The Time Clock systema new oral dosage formfor fast and complete release of drug after predetermined lagtime(预定滞后时间后药物快速和完全释放的新口服剂型)，Journalof Controlled Release，31，99)。 Scherer的Pulsincap_是第一个该类型制剂中的一个(国本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于口服并将活性成分结肠释放的多微粒的盖仑制剂，活性成分选自能够失活大环内酯和相关物质的酶以及能够失活喹诺酮的酶。

【技术特征摘要】
FR 2002-8-9 02/10151;FR 2002-10-29 02/135141.用于口服并将活性成分结肠释放的多微粒的盖仑制剂，活性成分选自能够失活大环内酯和相关物质的酶以及能够失活喹诺酮的酶。2.如权利要求1所述的多微粒的盖仑制剂，特征在于能够失活大环内酯的酶是红霉素酯酶。3.多微粒的盖仑制剂，特征在于适于口服和将活性成分结肠释放，包括以含有活性成分的阳离子盐形式存在的果胶珠子，所述果胶通过阳离子聚合物形成网状。4.如权利要求3所述的盖仑制剂，特征在于阳离子聚合物选自聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、脱乙酰壳多糖及其衍生物。5.如权利要求3至4中任一所要求的盖仑制剂，特征在于阳离子聚合物具有10,000至100,000道尔顿的分子量，优选20,000至50,000道尔顿。6.如权利要求3至5中任一所要求的盖仑制剂，特征在于果胶盐是从酰胺化或非酰胺化果胶制得的果胶酸钙。7.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：S布儒瓦，E法塔勒，A安德蒙特，P库夫勒尔，
申请(专利权)人：国家科学研究中心，达沃尔特拉，
类型：发明
国别省市：FR[]