苦豆碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及苦豆碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。本发明专利技术人发现苦豆碱具有治疗溃疡性结肠炎的作用，可用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物。为了使苦豆碱更好地发挥其治疗溃疡性结肠炎的作用，本发明专利技术还提供了一种苦豆碱的结肠靶向制剂，该制剂由片芯和包裹在片芯外的阻滞层构成，片芯和阻滞层的质量比为１∶１～１∶０．４；其中，所述片芯由分别占片芯总质量１０～７０％的苦豆碱、１０～８０％的瓜尔胶和５～３０％的糊精组成，所述阻滞层为瓜尔胶。本发明专利技术所述的靶向制剂可在结肠部位特异性溶解并释放出苦豆碱，使苦豆碱以较高浓度分散于整个结肠，有效提高苦豆碱治疗溃疡性结肠炎的效果。

Application of bitter alkali in preparing medicine for treating ulcerative colitis

The invention relates to the application of bitter alkali in the preparation of medicine for treating ulcerative colitis. The invention has the effect of treating ulcerative colitis and can be used for preparing medicine for treating ulcerative colitis. In order to make the aloperin better play its role in the treatment of ulcerative colitis, the invention also provides a colon aloperin to the preparation, the preparation consists of a tablet core and wrapped in the outer core layer block structure, the quality of tablet core and block layer is 1: 1 to 1: 0.4 among them, the tablet core; by accounted for 10 of the total mass of the tablet core to 70% aloperine, 10 ~ 80% and 5 ~ 30% guar gum dextrin composition, the block layer of guar gum. The targeted preparation of the invention can specifically dissolve and release the bitter alkali in the colon, so that the alkali can be dispersed in the whole colon at higher concentration, so that the effect of treating ulcerative colitis can be effectively improved.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体涉及苦豆碱在制药中的新用途。
技术介绍
溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)发生于结肠部位，是一种原因不明的慢性非特 异性自身免疫性疾病，与遗传、免疫、感染、环境等多种因素有关，其主要症状为腹泻、粘 液脓血便、腹痛和里急后重等，主要病理特点为结肠粘膜慢性炎症及溃疡形成。流行病学表 明，UC的年发病率为2 20/10万，患病率为50~100/10力'，好发于15 30岁人群。近年 来随着生活水平的提高、饮食结构及生活方式的改变，UC在我国的发病率有逐年上升的趋势。 由于UC病程长，病变范围广，严重影响患者生活质量，且长期患者中有5 10%发生癌变， 临床上至今尚无有效的治疗措施，被世界卫生组织列为现代难治病之一。目前治疗UC的西药主要有柳氮磺胺类、糖皮质激素类药物以及免疫抑制剂，这些药物效 果都不够理想，且副作用较大。柳氮磺胺吡啶是目前临床最常用的药物，适用于轻、中度及 慢性UC患者， 一般用法为口服，4g/d，服后大部分在小肠不吸收，而被大肠菌群代谢成磺胺 吡啶(SP)与5-氨基水杨酸(5-ASA)，后者可通过干扰炎症递质一前列腺素的合成而发挥对UC 的治疗作用。柳氮磺胺吡啶治疗UC的有效率较低，服药4g/d以内，有效率不及50%，但副 作用可达37.5%，且复发率为33%。该药疗效及副作用与用量成王比，约有10-15%患者因 皮疹、胃肠不适等副作用而停药。 苦豆碱(al叩erine)是从豆科植物苦豆草(Sophora alopecuroides L)的种子及地上部分提取 的有效单体成分，其化学结构如式(l)所示。该化合物为无色棱柱状结晶，熔点71 73°C， 旋光度[a]D+86.59&ordm，具有明显的抗炎、抗变态反应、抗病毒、清热、止痛、杀虫、 镇痛、镇静、降温、抗菌、抗癌及抗心律失常等作用。文献研究表明苦豆碱对花生四烯酸 (AA)诱导的兔血小板聚集有极强的抑制作用，对血小板PG代谢有抑制作用，并能明显抑制 TXA2，并将其降解为TXB2，此作用可能和其对血小板聚集的抑制有关，对AA诱导的血小 扳聚集有较强的选择性抑制作用，苦豆碱(aloperine)对多种致炎剂引起的急性炎症和III、 IV 型变态反应及佐剂关节炎均有显著的抑制作用，其抗炎、抗变态反应作用不依赖于垂体一肾 上腺皮质系统，主要与其抑制WBC游走，稳定溶酶体膜，促进自由基清除，抑制PG、组胺、 淋巴因子等炎症介质的台成或释放及致炎活性有关。苦豆碱有抑制巨噬细胞产生白细胞介素 -l的作用，并能直接抑制小鼠脾细胞增殖反应，同时也抑制脾细胞对刀豆蛋白A诱导的T细 胞增殖反应，也明显降低脾细胞产生白细胞介素-2的能力，同样抑制细菌脂多糖诱导的B淋巴细胞增殖反应。目前尚无苦豆碱用于治疗UC的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供苦豆碱在制药中的新用途。本专利技术的另一目的是一种苦豆碱的结肠耙向制剂。实现上述目的的具体方案是苦豆碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。本专利技术人发现苦豆碱具有治疗溃疡性结肠炎的作用，可用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物。为了使苦豆碱更好地发挥其治疗溃疡性结肠炎的作用，本专利技术还提供了一种苦豆碱的结肠靶向制剂，该制剂由片芯和包裹在片芯外的阻滞层构成，片芯和阻滞层的质量比为l : l 1:0.4;所述片芯由分别占片芯总质量10 70%的苦豆碱、10 80°/。的瓜尔胶和5~30%的糊精组成，所述阻滞层为瓜尔胶。本专利技术所述制剂的制备方法，该方法由以下步骤组成取瓜尔胶和糊精，过80目筛；取苦豆碱溶于适量溶剂，加入片芯配方量的瓜尔胶和糊精 混匀制成软材，制粒，压片，最后按阻滞层配方量取瓜尔胶包衣；所述的溶剂为水、浓度为 5 20% (w/v)的可溶性淀粉溶液或浓度为10 80% (v/v)的乙醇溶液。本专利技术所述制剂为水凝胶骨架双层片，其阻滞层为可生物降解的瓜尔胶，可被结肠内特 有的细菌所分泌的糖苷酶分解。所述制剂口服后其表面遇消化液湿润而发生水化作用形成水 凝胶层，由于凝胶的屏障效应，从而控制药物释放，减少苦豆碱在上消化道的吸收；到达结 肠后，阻滞层被结肠内的特有的糖苷酶降解，在病变区直接释放出苦豆碱，并使苦豆碱以较 高浓度分散于整个结肠，有效提高苦豆碱治疗溃疡性结肠炎的效果。为了更好地理解本专利技术，下面将通过药理实验进一步阐明本专利技术所具有的技术效果。 (一)苦豆碱治疗溃疡性结肠炎小鼠实验 材料与方法 1.1材料 1.11实验动物清洁级雌性8-9周龄C57BL/6小鼠，16-18g，南方医科大学实验动物中心(动物合格证号SCXK-2006-0015)。动物购回后，22。C士rC恒温饲养，自由进食和饮水。 1.12药物葡聚糖硫酸钠(DSS)分子量5000，(批号LOT023k0632， Amersham Biosciences Pharmacia Biotech, Sweden);苦豆碱(宁夏盐池制药厂，批号070506);阳性对照药柳氮磺胺嘧啶(上海福达制药有限公司，批号070404); Enzyine Linked Immunosorbent Assay SIgA， haptoglobin Kit ， Hematoxylin, eosin (Sigma Chemical Co);其它试剂均为国产分析纯 1.2.2实验用药物剂量成人以70kg体重计算，按照人和动物间体表面积折算的等效剂量比率表可算出以下各 药小鼠的生物等效量。苦豆碱成人每日用量300mg小鼠的生物等效量300x0.0026x50-39mg/kg小鼠实验用药的大、中、小剂量分别设定为78、 39、 20mg/kgSASP成人每日用量4g小鼠的生物等效量4gx0.0026x50-0.52g/kg 2.实验方法和结果2.1观察苦豆碱对小鼠溃疡性结肠炎的作用方法C57BL/6小鼠48只，适应性喂养1周后，随机分为5组，每组10只，即正常组， 模型组，SASP组，苦豆碱高、低剂量组。正常组给予蒸馏水7天，然后予饮用水10天，如 此循环4次，常规饲料喂养；其余各组给予3%DSS蒸馏水溶液饮用7天，然后予饮用水饮 用10天(此为一个循环)，如此循环4次诱导溃疡性结肠炎模型。于给DSS后第3天开始各 治疗组灌胃给药，按0.1ml/10g体重灌服相应药液；模型对照组给予和JF常组等量的蒸馏水， 持续8周，于第4个循环末处死小鼠。实验期间观察每周观察小鼠体重，计算摄食量、食物利用率，每笼饮水量，计算摄入的 DSS，计算终体重与起始体重比值。观察小鼠外观，测定大便隐血，依据体重、粪便黏度、 大便隐血计算疾病活动指数，评价其活动度，见表1。剖开腹腔，冰上分离全结肠，测定全 结肠长度(回肠与结肠连接部至肛门)，称重，拍照，计算每份重量mg/长度mm比值；计算 脾脏重量。部分组织用PBS快速清洗干净，-70'C保存，待用。去距肛门lcm处肠段制作标 本，在10%中性福尔马林中过夜固定，石蜡包埋，连续切片(厚度3um)，进行HE、 AicianBlue 二种染色组织观察组织学变化。Scanning Electron Microscopy (SEM)观察肠粘膜超微结构，用 改良的Cooper方法进行病理评分，见表2。表1 DAI本文档来自技高网...

【技术保护点】
苦豆碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。

【技术特征摘要】
1、苦豆碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。2、 一种苦豆碱的结肠靶向制剂，该制剂由片芯和包裹在片芯外的阻滞层构成，片芯和阻滞层的质量比为i : i i : 0.4;其中，所述片芯由分别占片芯总质量10 70%的苦豆碱、io 80%的瓜尔胶和5 30%的糊精组成，所述阻滞层为瓜尔胶。3、...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓虹珠，赵文昌，王晓娟，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]