口服给药用的可分散片剂制造技术

本发明专利技术涉及一种制备可分散片剂型的方法，所述片剂包含可口服给药的β－内酰胺抗生素。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
口服给药用的可分散片剂的制作方法专利说明口服给药用的可分散片剂 专利
本专利技术涉及制备口服给药用的包含β-内酰胺抗生素的可分散片剂的方法。
技术介绍
β-内酰胺抗生素包括青霉素类如羟氨苄青霉素类；头孢菌素如先锋霉素IV，头孢泊肟酯、头孢呋辛酯和头孢克洛；和碳青霉烯类如氯拉卡比、亚胺培南等对许多革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物具有广谱的抗菌活性。这些抗生素的平均每人有效剂量通常很高，制备的给予每人剂量的包衣片较大，儿童和老人很难方便地吞咽。 这些剂型常常还不能象水悬浮剂制剂显示更好的生物利用率分布。药物的生物利用率是决定药物制剂效力的重要参数。组合物中治疗有效量的药物应对生物体构成活性成分在可能最短时间内达到最佳血液浓度。 尽管悬浮剂剂型显示最好的生物利用率，并容易给予有吞咽问题的患者，但是这种剂型有其它缺陷。 它们在给药前必须重新组成，然后在冷冻条件下储存以防止变质。在旅行或从家中拿走药物时悬浮剂也不方便携带。它们还有不精确测定给药的危险。 因此，需要具有片剂或胶囊制剂的所有优点和悬浮剂的生物利用率及方便给药的剂型。可分散片剂是能满足这些要求的一种剂型。它们易于携带，并且可以重新组成，精确和方便地给予患者。 对可分散片剂的一个主要要求是它们应能在短时间例如小于1分钟内分散在水溶液中，形成没有任何粗块的平滑悬浮剂。 美国专利4,950,484描述一种适合两性β-内酰胺抗生素的可分散片剂。美国专利5,955,107描述一种药物悬浮片剂。美国专利5,837,292描述一种商品名为AviceRC501的快速崩解和快速溶解的组合物。美国专利4,886,669和5,698,226描述含可溶胀粘土的水可分散的片剂组合物，粘土在与水溶液接触时产生高粘度。然而，使用可溶胀粘土会不合乎要求地延迟片剂的崩解时间。 现有技术制剂中还没有能提供简单方便地制备用于可分散片剂的制剂。为确保患者依从，可分散片剂应产生具有平滑口感且没有任何砂粒的悬浮剂。 专利技术概述 可分散片制剂的制备可使用包含一种崩解剂的简单配方，不需使用崩解剂、树胶等的特定组合。 一方面，提供一种水可分散的片剂配方，包含为β-内酰胺抗生素的活性成分，例如，青霉素(如羟氨苄青霉素)、头孢菌素(如头孢泊肟酯、头孢呋辛酯或先锋霉素IV)；或碳青霉烯(如氯拉卡比、亚胺培南)；和任选地一种β-内酰胺抑制剂，例如棒酸或其盐，如棒酸钾；崩解剂如，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或淀粉羟乙酸钠，所述崩解剂作为晶粒内(intragranular)和晶粒外(extragranular)及药学上可接受悬浮剂使用。 如果使用崩解剂作为晶粒内崩解剂，其用量约为1-2.5重量％。如果使用崩解剂作为晶粒外崩解剂，其用量约为1-5重量％。片剂可包含约40-70重量％的填充剂如乳糖、微晶纤维素或淀粉。片剂可包含润滑剂如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸或胶体二氧化硅。 可分散片剂的崩解时间小于约1分钟。片剂在加入水中后可形成悬浮剂，例如可通过750微米筛的悬浮剂。 如果制剂含有棒酸钾，羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例可以是例如约12∶1至约1∶1，或约7∶1。 片剂分散在水性介质中时，其粒度分布，例如d90小于600微米，或d90小于400微米，或d50小于300微米。 本文还提供制备可分散片剂的方法，所述片剂包含β-内酰胺抗生素(例如，30-50重量％羟氨苄青霉素，或粒度分布d90小于约150微米，或小于约75微米的羟氨苄青霉素)，任选β-内酰胺酶抑制剂(例如，棒酸或其盐，例如棒酸钾)和晶粒内崩解剂，将在干混合物或粒化流体中加入的所述β-内酰胺抗生素、任选β-内酰胺酶抑制剂和晶粒内崩解剂(例如，约1-2.5重量％的晶粒内崩解剂)进行水性制粒，干燥(例如，在不超过60℃的床温下干燥到小于40％相对平衡湿度，或在不超过50℃的床温下达到小于25％相对平衡湿度)，与晶粒外崩解剂(例如，约1-5重量％的晶粒外崩解剂)、填充剂(例如，乳糖，微晶纤维素或淀粉，或例如40-70重量％的填充剂)、矫味剂、润滑剂(例如，滑石、硬脂酸镁、硬脂酸或胶体二氧化硅)、甜味剂混合，制得的混合物压成片剂。崩解剂可以是例如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羟乙酸钠。 按这种方式制备的可分散片剂的崩解时间小于约1分钟。片剂含羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例约为12∶1至约1∶1，或约7∶1。 该方法可用于生产片剂，当片剂分散在水性介质中时，其粒径分布为d90小于600微米，或d90小于400微米或d50小于300微米。 另一方面，提供制备水可分散片剂制剂的方法，该方法包括在干混合物或粒化流体中加入β-内酰胺抗生素和晶粒内崩解剂的含水颗粒状物；干燥粒状的混合物；将干燥的颗粒与任选晶粒外崩解剂、填充剂、矫味剂、甜味剂或润滑剂混合；将制得的混合物压制成水可分散片剂。 另一方面，提供制备稳定的羟氨苄青霉素可分散片剂制剂的方法，该方法包括在干混合的或粒化流体中加入羟氨苄青霉素(例如，制剂的约30-50重量％，或例如，粒径为d90小于约150微米，或小于约75微米)和晶粒内崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或淀粉羟乙酸钠，其量为片剂制剂的约1-2.5重量％)；干燥粒状混合物；将干燥的颗粒与任选晶粒外崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠，例如，其量为制剂的约1-5重量％)、填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或淀粉，例如，其量为约40-70重量％)、矫味剂、甜味剂或润滑剂(例如，滑石、硬脂酸镁、硬脂酸或胶体二氧化硅)混合；将制得的混合物压制成水可分散片剂。 进行该方法时，在不超过约60℃床温下颗粒干燥至小于约40％的相对平衡湿度，或在不超过约50℃床温下颗粒干燥至小于约25％相对平衡湿度。这种可分散片剂的崩解时间小于约1分钟。要求分散时形成的悬浮剂能完全通过750微米的筛。 羟氨苄青霉素颗粒进一步与棒酸或其盐例如棒酸钾混合，羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例例如约12∶1至约1∶1，或约7∶1。 另一方面，提供制备水可分散片剂制剂的方法，所述片分散在水性介质中的粒度分布为，d90小于600微米，或小于约400微米，或d50小于约300微米。 另一方面，提供制备羟氨苄青霉素的稳定可分散片剂制剂的方法，晶粒内崩解剂加入在干混合物或粒化流体中；干燥粒状的混合物；将干燥的颗粒与任选晶粒外崩解剂、填充剂、矫味剂、甜味剂或润滑剂混合；将制得的混合物压制成水可分散的片剂，其中，片剂是按美国食品与药品管理署(USFDA)要求的商品名AmoxilTM市售的羟氨苄青霉素悬浮制剂的生物等效物。 专利技术的详细描述 提供一种水可分散的片剂制剂，其中，将加入在于混合物或粒化流体中的β-内酰胺抗生素和晶粒内崩解剂进行水性制粒，干燥颗粒，与晶粒外崩解剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂混合，将制得的混合物压制成片剂。 还提供稳定的羟氨苄青霉素可分散片剂制剂，其中，将加入在干混合物或粒化流体中的活性组分和晶粒内崩解剂进行水性制粒，干燥颗粒，与晶粒外崩解剂、填充剂、矫味剂、润滑剂、甜味剂混合，将制得的混合物压制成片剂。 还提供可分散片剂制剂，其中，所述片剂分散在水性介质中时，提供的5颗粒的悬浮剂的粒径分布为d90小于600微米。 还提供制备上述制剂的方法。 本专利技术使用的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水可分散的片剂制剂，包含作为β－内酰胺抗生素的活性组分和任选的β－内酰胺酶抑制剂、崩解剂和药学上可接受的赋形剂，所述崩解剂可以晶粒内和晶粒外崩解剂使用。

【技术特征摘要】
IN 2002-7-16 753/DEL/20021.一种水可分散的片剂制剂，包含作为β-内酰胺抗生素的活性组分和任选的β-内酰胺酶抑制剂、崩解剂和药学上可接受的赋形剂，所述崩解剂可以晶粒内和晶粒外崩解剂使用。2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述β-内酰胺抗生素选自青霉素、头孢菌素和碳青霉烯。3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述青霉素是羟氨苄青霉素；所述头孢菌素是头孢呋辛酯，头孢泊肟酯或先锋霉素IV；所述碳青霉烯是氯拉卡比或亚胺培南。4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羟乙酸钠。5.如权利要求1或4所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约1-2.5重量％的晶粒内崩解剂。6.如权利要求1或4所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约1-5重量％的晶粒外崩解剂。7.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含选自乳糖、微晶纤维素和淀粉的填充剂。8.如权利要求1或7所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含40-70重量％的填充剂。9.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和胶体二氧化硅的润滑剂。10.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述可分散片剂的崩解时间小于1分钟。11.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述片剂加入到水中之后形成悬浮剂。12.如权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述形成的悬浮剂完全通过750微米的筛。13.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述β-内酰胺酶抑制剂是棒酸或其盐。14.如权利要求13所述的制剂，其特征在于，所述棒酸盐是棒酸钾。15.如权利要求13或14所述的制剂，其特征在于，羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例为12∶1至1∶1。16.如权利要求15所述的制剂，其特征在于，羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例为7∶1。17.如权利要求1或11所述的制剂，其特征在于，所述片剂在分散于水性介质时的粒径分布为d90小于600微米。18.如权利要求1或11所述的制剂，其特征在于，所述片剂在分散于水性介质时的粒径分布为d90小于400微米。19.如权利要求1或11所述的制剂，其特征在于，所述片剂在分散于水性介质时的粒径分布为d50小于300微米。20.一种制备包含β-内酰胺抗生素，任选的β-内酰胺酶抑制剂和晶粒内崩解剂的可分散片剂的方法，包括将加入在干混合物或粒化流体中的所述β-内酰胺抗生素，任选的β-内酰胺酶抑制剂和所述晶粒内崩解剂进行水性制粒，干燥，与晶粒外崩解剂、填充剂、矫味剂、润滑剂、甜味剂混合，将制得的混合物压制成片剂。21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，包含30-50重量％的羟氨苄青霉素。22.如权利要求20或21所述的方法，其特征在于，羟氨苄青霉素的d90粒径小于150微米。23.如权利要求20或21所述的方法，其特征在于，羟氨苄青霉素的d90粒径小于75微米。24.如权利要求20或24所述的方法，其特征在于，包含约1-2.5重量％的晶粒内崩解剂。25.如权利要求20或24所述的方法，其特征在于，包含约1-5重量％的晶粒外崩解剂。26.如权利要求24或25所述的方法，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羟乙酸钠。27.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素和淀粉。28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，包含40-70重量％的填充剂。29.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和胶体二氧化硅。30.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述颗粒在不超过60℃的床温下干燥至相对平衡湿度小于40％。31.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述颗粒在不超过50℃的床温下干燥至相对平衡湿度小于25％。32.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述可分散片剂的崩解剂时间小于1分钟。33.如权利要求20所述的方法，其特征在于，包含β-内酰胺酶抑制剂如棒酸或其盐和β-内酰胺抗生素如羟氨苄青霉素。34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，棒酸盐是棒酸钾。35.如权利要求33或34所述的方法，其特征在于羟氨苄青霉素与棒酸钾比例为12∶1至1∶1。36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例是7∶1。37.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述片剂分散在水性介质时的粒径分布d90小于600微米。38.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述片剂分散在水性介质时的粒径分布d90小于400微米。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：S艾斯罗尔，S布罕德，SB罗衣，R马利克，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]