减少了副作用的阿奇霉素剂型制造技术

一种包含阿奇霉素和有效量碱化试剂的口服剂型。优选地，所述口服剂型包含有效量的碱化试剂和阿奇霉素多微粒，其中所述多微粒包含阿奇霉素，甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物，和泊洛沙姆。典型地，此口服剂型包括任何适于口服的方式例如用于口服悬浮剂的粉末、单位剂量的药包或囊剂、片剂或胶囊。还公开了一种包含阿奇霉素、有效量碱化试剂和媒介剂的口服悬浮剂。优选地，此阿奇霉素为多微粒的形式，其中所述多微粒包含阿奇霉素，甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物，和泊洛沙姆。还公开了一种降低与给予哺乳动物阿奇霉素相关的胃肠道副作用的方法，包括持续给予所述哺乳动物阿奇霉素和有效量的碱化试剂，其中胃肠道副作用的发生率低于给予相等剂量阿奇霉素而不给予所述碱化试剂时的发生率。还公开了一种治疗哺乳动物所需的抗细菌或原生物感染的方法，包括连续地给予所述哺乳动物单剂量口服剂型，其中所述口服剂型包含阿奇霉素和有效量的碱化试剂。还公开了包含阿奇霉素，表面活性剂；和药学上可接受载体的阿奇霉素多微粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
阿奇霉素(azithromycin)是一种口服或静脉内给予的抗生素，用于治疗各种感染，特别是治疗尿道、支气管、肺、窦和中耳感染。阿奇霉素口服给药在大量患者中可导致不良的胃肠道(GI)副作用如恶心、痉挛、腹泻和呕吐。这样的胃肠道副作用还可在非人类的哺乳动物例如狗中发生。在涉及3,995位患者的阿奇霉素临床联合研究中(联合研究所有的剂量水平)，9.6％的病人报道有胃肠道副作用；其中最常见的副作用是腹泻(3.6％)、恶心(2.6％)和腹痛(2.5％)，参见Hopkins，91Am.J.Med.40S(suppl 3A 1991)。这些副作用的发生率随着阿奇霉素剂量水平的升高而增多。用于成年人治疗时，给予单剂量为1克的口服悬浮剂，报道的各种胃肠道副作用的发生率为7％腹泻/稀便、5％恶心、5％腹痛和2％呕吐(U.S.Package Insert forZithromaxazithromycin fbr oral suspension)。而给予单剂量为2克的口服悬浮剂，报道的各种胃肠道副作用的发生率为14％腹泻/稀便、7％腹痛和7％呕吐(同前)。相似地，用于儿科治疗时，第1天给予含药量为10mg/kg且第2-5天给予5mg/kg的口服悬浮剂，报道的各种胃肠道副作用的发生率为4％腹泻/稀便，2％腹痛和2％呕吐(同前)，而给予单剂量为30mg/kg的口服悬浮剂，报道的各种胃肠道副作用的发生率为6.4％腹泻/稀便，1.7％恶心和4％呕吐(同前)。抗酸剂(antacids)是大剂量使用时可将胃pH自1-3提高至4-7的碱化试剂，可缓解患者的腹泻、痉挛和胃部不适。然而，患者服用阿奇霉素的同时服用抗酸剂，尤其是包含铝或镁的抗酸剂时需要小心，这是由于已证明抗酸剂能使阿奇霉素最大血清浓度Cmax降低24％(同前)。此外，为了避免抗酸剂引起的对阿奇霉素吸收的干扰，还建议患者分开服用阿奇霉素和抗酸剂，至少间隔2小时。目前，少量的，约132mg或更少，无水磷酸三钠碱化试剂用于阿奇霉素的商业剂型中，通过降低吞咽前阿奇霉素的溶解度以掩蔽其苦味。此外，治疗简单的淋球菌感染时，两个各包含88mg无水磷酸三钠的单剂阿奇霉素药包，作为单一剂量同时给予所需患者。最近，制备出了阿奇霉素控释剂型，如US6,068,859中所述，与相等剂量的商业速释阿奇霉素胶囊相比，此缓释剂型可降低由给予的阿奇霉素剂量引起的胃肠道副作用。然而，许多控释剂型，尤其是在那篇文献中明确地例示的，后来却发现较其速释等价剂型的生物利用度低。因此，需要一种与相等剂量的速释阿奇霉素具有相似生物利用度，而胃肠道副作用较低的阿奇霉素剂型。专利技术概述本专利技术涉及一种包含阿奇霉素和有效量的碱化试剂的阿奇霉素口服剂型。优选地，所述口服剂型含有有效量的碱化试剂和阿奇霉素多微粒(multiparticulate)，其中所述多微粒包含阿奇霉素，甘油单-、二-和三山嵛酸酯(behenate)混合物和泊洛沙姆(poloxamer)。本专利技术还涉及一种包含阿奇霉素、有效量的碱化试剂和媒介物(vehicle)的口服悬浮剂。优选地，此阿奇霉素为多微粒形式。更优选地，此多微粒包含阿奇霉素，甘油单-、二-和三山嵛酸酯和泊洛沙姆。更加优选地，阿奇霉素口服剂型和口服悬浮剂还含有300mg至400mg磷酸三钠、200mg至300mg氢氧化镁和多微粒，其中所述多微粒包含(i)阿奇霉素，(ii)甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物和(iii)泊洛沙姆407，以及其中所述剂型中包含约1.5gA至约4gA的阿奇霉素。另外，本专利技术还涉及一种降低与给予哺乳动物阿奇霉素相关的胃肠道副作用的方法，包括连续地给予所述哺乳动物阿奇霉素和有效量的碱化试剂，其中胃肠道副作用的发生率低于给予相等剂量阿奇霉素而不给予碱化试剂时的发生率。此方法中，多微粒优选地包含(i)阿奇霉素，(ii)甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物和(iii)泊洛沙姆。本专利技术还涉及一种治疗所需的哺乳动物中的细菌或原生物(protozoal)感染的方法，包括连续地给予所述哺乳动物一种口服剂型，其中所述口服剂型包含阿奇霉素和有效量的碱化试剂。优选地，此方法中，给予人类患者250mgA至7gA的阿奇霉素。更优选地，给予人类患者1.5gA至3gA的阿奇霉素，更加优选为单一剂量。此外更优选地，治疗体重为30kg或更轻的儿童时，给予所述儿童45mgA/kg至75mgA/kg的阿奇霉素，更加优选为单一剂量。本专利技术还涉及包含阿奇霉素，表面活性剂；和药学上可接受载体的阿奇霉素多微粒。附图简介附图说明图1，在实施例1中作了进一步讨论，表示随着滴定碱化试剂的0.1NHCl体积的增加而对pH的影响。图2，在实施例1和8中作了进一步讨论，表示使用0.1N HCl滴定时，随着时间的推移，不同碱化试剂的计算pH。图3，在实施例8中作了进一步讨论，表示使用0.1N HCl滴定时，随着时间的推移，不同碱化试剂的计算pH。专利技术详述本专利技术所用的术语“约”意指特定值±10％特定值。本专利技术所用术语“一种”意指一种或多种。例如，术语“一种碱化试剂”意指一种或多种碱化试剂，术语“一种载体”意指一种或多种载体，以及术语“一种溶解度提高剂”意指一种或多种溶解度提高剂。本文所用术语“碱化试剂”意指药学上可接受的赋形剂，可提高其所组成的悬浮剂的pH或口服给予患者后提高所述患者胃内pH。本文所用术语“药学上可接受的”意指与组合物中其它成分相容的，且对其接受者无害的成分。术语“所组成的悬浮剂”意指已与一种媒介物混合且形成一种“口服悬浮剂”。在此口服悬浮剂中，阿奇霉素和赋形剂可(a)完全悬浮于媒介物中(b)部分悬浮且部分溶于媒介物中。本专利技术的口服媒介物包含悬浮于媒介物中的阿奇霉素，或其中的阿奇霉素经振荡、搅拌或混合后暂时悬浮于媒介物中。本专利技术的媒介物包括未调味的水，调味过的水，或天然的或人工的果汁，或其它调味过的水溶液如饮料。本专利技术中的碱化试剂，赋形剂和媒介物均是药学上可接受的。本文所用的“有效量的碱化试剂”意指一种或多种碱化试剂的用量，当与阿奇霉素一起给予时，相对于包含相同量活性阿奇霉素的对照剂型，碱化试剂提供了耐受相对改善度，也就是提高了可耐受服用阿奇霉素而无胃肠道副作用的接受者的百分数。“耐受相对改善度”定义为(1)给予速释对照剂型出现不良事件的百分数与(2)给予本专利技术控释多微粒剂型出现不良事件的百分数的比值，这里的速释对照剂型和控释多微粒剂型包含相同量的阿奇霉素。该速释对照剂型可以是任一常规的速释剂型，如Zithromax片剂、胶囊或用于口服悬浮剂的单剂量药包。例如，如果给予速释对照剂型出现不良事件的百分数是20％，而给予本专利技术控释多微粒剂型出现不良事件的百分数是10％，那么耐受相对改善度为20％÷10％即为2。术语“口服剂型”包括通过口服摄取而全部地释放所需量阿奇霉素的多种装置，通过该装置可获得所需量的阿奇霉素。典型地，口服剂型为用于口服悬浮剂的粉末，单位剂量药包或囊剂(sachet)，片剂或胶囊。“给予”通常是指将剂型引入应用环境，通过将剂型置于体外溶液环境或通过动物摄取使之进入体内胃肠道环境。此处定义的术语“应用环境”可以是动物如哺乳动物特别是人体内胃肠道环境，也可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿奇霉素口服剂型，包含：ａ）阿奇霉素；以及ｂ）有效量的碱化试剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒂莫西A哈根，斯科特M赫比格，朱利安B洛，阿维纳什G托布里，利厄E阿佩尔，马歇尔D克鲁，德韦恩T弗里森，戴维K莱昂，斯科特B麦克雷，詹姆斯B韦斯特，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]