使用交联的非热塑性载体制备固体盖伦制剂的方法技术

一种生产固体剂型的方法，其中形成包含如下组分的可模压组合物：　　　　ａ）５０－９９．４％重量的至少一种交联的非热塑性载体，　　　　ｂ）０．５－３０％重量的至少一种选自热塑性聚合物、类脂类、糖醇、糖醇衍生物和加溶剂的助剂，和　　　　ｃ）０．１－４９．５％重量的至少一种活性成分，　　　　所述组合物的形成在助剂的软化点或高于该软化点，但至少为７０℃的温度下进行，并随后冷却。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种生产快速释放的固体剂型的方法。通过熔体挤出的方式生产固体剂型的方法是已知的，在该方法中将聚合物粘合剂与活性成分的熔体挤出，并且将挤出物成型为所需药品形式，例如参见EP-A240904、EP-A240906、EP-A337256和EP-A358105。该方法能够制备固溶体形式的微溶性活性成分。活性成分在固溶体中以无定形的状态存在，并且因此比结晶的活性成分更容易被吸收。但是，这种剂型的溶解以及活性成分的释放仅发生在该剂型的表面，而在许多情况下希望剂型快速崩解。EP-B0078430公开了一种生产快速释放的药用制剂的方法，该制剂包含二氢化吡啶、聚乙烯基吡咯烷酮以及不可溶的载体，例如交联的聚乙烯基吡咯烷酮，其中将活性成分和聚乙烯基吡咯烷酮溶解在有机溶剂中，并将该溶液使用该载体造粒。然而，该方法不能直接应用于其他微溶性活性成分，因为对于所有的活性成分并不都存在合适的生理学上耐受的溶剂，和/或因为溶剂的完全除去是不可能的或者仅以麻烦的方式才可能。GB2153676建议将活性成分负载于水不溶性聚合物如交联的聚乙烯基吡咯烷酮上，这通过将该聚合物与该活性成分混合并且加热到活性成分的熔点来实现。该方法的缺点是许多活性成分不能在不发生分解的情况下熔融。EP-A0446753公开了将活性成分负载于交联聚合物上，这通过用活性成分的溶液处理聚合物或者用高能量输入研磨聚合物和活性成分来实现。该方法的缺点是不能连续进行。DE-A4413350描述了缓释的基质丸剂，其包括活性成分、5-50％重量的水不溶性聚合物如乙基纤维素、5-45％重量的亲油成分、3-40％重量的凝胶形成剂如羟丙基纤维素，以及合适的话还有配制助剂。这种缓释的基质丸剂可以通过熔体挤出制得。本专利技术的目的是指出一种通用的方法，该方法能够生产特别是微溶性活性成分能快速释放的剂型，而不需要使用有机溶剂或者熔融活性成分。本专利技术因此涉及一种生产固体剂型的方法，其中形成包含如下组分的可模压组合物a)50-99.4％重量，优选60-80％重量的至少一种交联的非热塑性载体，b)0.5-30％重量，优选5-20％重量的至少一种选自热塑性聚合物、类脂类、糖醇、糖醇衍生物和加溶剂的助剂，和c)0.1-49.5％重量，优选5-25％重量的至少一种活性成分，所述组合物的形成在助剂的软化点或高于该软化点，但至少为70℃的温度下，优选在100-180℃的温度下进行，并随后冷却。在优选的实施方案中，该组合物包含a)50-90％重量，优选60-80％重量的至少一种交联的非热塑性载体，b1)5-30％重量，优选7-15％重量的至少一种热塑性聚合物，b2)0.5-20％重量，优选5-10％重量的至少一种加溶剂，c)0.1-45.5％重量，优选5-25％重量的至少一种活性成分。该交联的非热塑性载体用作崩解剂，使所得剂型在含水环境如胃液中产生快速崩解。令人惊讶的是如果另外使用特别的助剂，可以在不存在溶剂的情况下利用类似于熔体挤出的方法生产包含主要比例的交联非热塑性载体的剂型。“助剂”表示存留在剂型中并且不仅是在生产过程中加入而且在随后的加工步骤中再次除去的赋形剂。剂型表示适合用作药物的所有形式，特别是口服用药、植物处理组合物、动物饲料和食物补充剂。这些形式包括例如各种形状的片剂、丸剂或颗粒。交联非热塑性载体是天然的、半合成的或全合成的聚合物，该聚合物交联到不具有热塑性的交联程度。该交联非热塑性载体通常不溶于水，但可以在水中溶胀。该交联非热塑性载体优选选自交联聚乙烯基吡咯烷酮和交联的羧甲基纤维素钠。交联聚乙烯基吡咯烷酮是最优选的。合适的产品例如描述于美国药典(USP NF)中。除了活性成分和交联非热塑性载体以外，还在本专利技术的方法中使用至少一种选自热塑性聚合物、类脂类、糖醇、糖醇衍生物和加溶剂的助剂。合适的热塑性聚合物的例子有聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸羟烷基酯、聚甲基丙烯酸羟烷基酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit类型)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物、聚乙二醇、烷基纤维素(特别是甲基纤维素和乙基纤维素)、羟烷基纤维素(特别是羟丙基纤维素(HPC))、羟烷基烷基纤维素(特别是羟丙基甲基纤维素(HPMC))、纤维素酯如邻苯二甲酸纤维素(特别是乙酸-邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。其中，特别优选乙烯基吡咯烷酮的共聚物或均聚物，例如Fikentscher K值为12-100，优选17-30的聚乙烯基吡咯烷酮，或者由30-70％重量的N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和70-30％重量的乙酸乙烯酯(VA)形成的共聚物，例如由60％重量的VP和40％重量的VA形成的共聚物。本专利技术的热塑性聚合物优选具有60-180℃，特别是70-130℃的软化温度。合适的糖醇为山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇；合适的糖醇衍生物为异麦芽酮糖醇(isomalt)。合适的类脂类为脂肪酸如硬脂酸；脂肪醇如十六烷醇或十八烷醇；脂肪如动物或植物脂肪；蜡如巴西棕榈蜡；或者甘油单酯和/或甘油双酯或磷脂，特别是卵磷脂。所述的脂肪优选具有至少50℃的熔点。优选C12、C14、C16、C18脂肪酸的甘油三酯。加溶剂表示药物上可接受的非离子型表面活性化合物。合适的加溶剂包括脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚烷氧基化脂肪酸酯(例如聚烷氧基化甘油酯、聚烷氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯或者聚亚烷基二醇的脂肪酸酯)；或者脂肪醇的聚烷氧基化醚。在这些化合物中的脂肪酸链通常包含8-22个碳原子。这些聚烯化氧嵌段每分子包括平均4-50个烯化氧单元，优选氧化乙烯单元。合适的脱水山梨糖醇脂肪酸酯为脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯或脱水山梨糖醇单油酸酯。合适的聚烷氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯的例子有聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯或聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单油酸酯。合适的聚烷氧基化甘油酯例如通过天然或氢化甘油酯的烷氧基化或者通过天然或氢化甘油酯与聚亚烷基二醇的酯交换反应得到。可以购买的例子有聚氧乙烯甘油蓖麻醇酸酯35、聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯40(CremophorRH40，BASF AG)和可由Gattefosse以专有名Gelucire和Labrafil得到的聚烷氧基化甘油酯，例如Gelucire44/14(通过氢化棕榈仁油与PEG 1500发生酯交换反应制得的月桂酰聚乙二醇32甘油酯)、Gelucire50/13(通过氢化棕榈油与PEG 1500发生酯交换反应制得的硬脂酰聚乙二醇32甘油酯)或者Labrafil M1944 CS(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·罗森波格，G·贝恩德尔，M·梅格莱因，
申请(专利权)人：阿伯特有限及两合公司，
类型：发明
国别省市：