择时缓释微丸及其制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种择时缓释微丸的制备方法。择时缓释微丸包括两种基本结构，基本结构１由空白丸芯、含药层、缓释层、膨胀层、择时控释层组成；基本结构２由含药微丸、缓释层、膨胀层和择时控释层组成。取空白丸芯，将药物粉末或药物的固体分散物或药物的环糊精包合物包于空白丸芯的外面制成含药微丸，或用药物粉末或药物的固体分散物或药物的环糊精包合物直接制成含药微丸，再在含药微丸表面喷入缓释包衣液制成缓释微丸，在缓释微丸的外部包膨胀层，最后包择时控释层制成本发明专利技术的择时缓释微丸。该制剂一般延迟２－５个小时开始释放药物，随后缓慢释放一定剂量的药物，为临床医生治疗具有生理节律性疾病提供了良好的选择。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，它以时辰药理学为基础，通过可行的制剂学方法制备出择时缓释微丸，用于节律性发病的疾病治疗，药物的释放符合人体的生理节律。
技术介绍
随着时辰药理学的发展，通常的缓释制剂已不能满足临床治疗的需要，根据时辰药理学研究，药物的治疗作用，毒副反应和体内过程均有时间节律，疾病的发作及人体的生理指标水平也呈节律性变化(见The American journal ofCardiology，1988，Vol.62635-637Circulation，1990，Vol.82897-902；HearDisease，1988，Vol.21234-1235)。美国Alza公司于1993年12月申请了择时释放渗透泵控释片的专利，专利号US5,252,338，使用该专利技术生产的盐酸维拉帕米择时释放渗透泵控释片(COER-Verapamil)成为第一个上市的时辰控释制剂，其采用的是渗透泵控释片技术。在国内，成都康弘科技实业(集团)有限公司申请了“脉冲释放的口服制剂及制备方法”专利，专利公开号CN 1488332A。沈阳东宇企业集团有限公司研究院申请了“新型口服择时控释系统”专利，专利公开号CN1261533A。以上两专利均采用多重包衣制备不同时滞颗粒技术，以脉冲方式释放药物。本专利技术采用缓释微丸制备技术制备缓释微丸，在缓释微丸的外部包膨胀材料，在膨胀材料的外部包择时控释膜制成择时缓释微丸。释放机理为微丸遇水后，水分缓慢透过择时控释膜进入膨胀层，膨胀层材料遇水膨胀，当择时控释膜不能承受膨胀层的压力时，择时控释层破裂，膨胀层溶蚀，露出缓释微丸，缓释微丸依据其自身的释放规律开始释放药物。通过调整择时控释膜的组成和厚度可以控制缓释微丸的释放时间，使其释放过程产生一个与生理周期相配的时间间隔，达到时辰治疗的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的一是在于提供了一种择时缓释微丸及应用制得的择时缓释微丸制成的择时缓释胶囊，择时缓释片。择时缓释微丸包括两种基本结构，基本结构1由空白丸芯、含药层、缓释层、膨胀层、择时控释层组成；基本结构2由含药核、缓释层、膨胀层和择时控释层组成。空白丸芯的组成物质可以是微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、糊精、磷酸盐、乙酸盐、氨基酸、氯化钠、氯化钾，甘露醇，山梨醇；以上物质可以单独使用也可以配合使用。含药层由药物或药物与辅料的混合物或药物的固体分散物或药物的β-环糊精包合物或药物的羟丙基β-环糊精包合物组成。药物的固体分散物可以使用的载体包括聚乙二醇、博洛沙姆、聚维酮、尿素、Eudragit树脂、乙基纤维素、丙烯酸树脂。药物的β-环糊精包合物和药物的羟丙基β-环糊精包合物可以采用溶剂法，研磨法制备。缓释层由缓释材料、增塑剂和致孔剂组成，缓释材料选自Eudragit系列树脂、醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素钛酸酯、羟丙基甲基纤维素钛酸酯；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸甲酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯；致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、微粉氯化钠。膨胀层材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮、磷酸盐、乙酸盐，可以单独使用，也可以配合使用。择时控释层由控释材料、增塑剂和致孔剂组成，控释材料包括Eudragit系列丙烯酸树脂、乙基纤维素、甲基纤维素、蜂蜡、棕榈酸硬脂等包衣材料；增塑剂包括柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯。致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、微粉氯化钠。治疗高血压、心绞痛、哮喘、关节痛、糖尿病，胃溃疡的药物适合制成择时缓释微丸及其制剂，这些药物包括、但不限于盐酸维拉帕米，硫酸地尔硫卓，尼群地平，尼莫地平，尼索地平，拉西地平，尼卡地平，苯磺酸氨氯地平，马来酸氨氯地平，菲洛地平，氯沙坦，伊贝沙坦，缬沙坦，坎地沙坦，替米沙坦；硝酸异山梨酸，单硝酸异山梨酯，硝酸甘油，阿司匹林，格列吡嗪，格列喹酮；硫酸沙丁胺醇，沙美特罗，左羟丙哌嗪，氢溴酸右美沙芬；奥美拉唑，奥美拉唑镁，奥美拉唑钠，兰索拉唑，泰妥拉唑，潘拖拉唑钠，法莫替丁，雷尼替丁。本专利技术的优选技术方案(适合单剂量小于30mg的药物)之一如下。药物占处方的4％～35％，空白丸芯占处方的30％～50％，缓释包衣材料占处方的5％～20％，膨胀材料占处方的5％～25％，择时控释包衣材料占处方的5％～25％。本专利技术的另一优选技术方案(适合单剂量大于20mg的药物)如下。药物占处方的30％～50％，空白丸芯占处方的0～20％，缓释包衣材料占处方的8％～25％，膨胀材料占处方的5％～25％，择时控释包衣材料占处方的10％～30％。本专利技术的第二个目的是提供制备上述择时释放控释制剂的方法，包括以下步骤基本结构1的择时缓释微丸的制备1、取制备空白丸芯的辅料，混合均匀，过100目筛，混匀，用包衣锅或离心包衣造粒机或流化床制微丸。取出、烘干备用。2、取制好空白丸芯置包衣锅或离心制粒机或流化床中，喷入粘合剂，加入药物粉末或药物的固体分散物或药物的环糊精包合物，将药物包于空白丸芯的外面；或将药物溶解于粘合剂中，喷于空白丸芯的表面。取出包完含药层的微丸干燥，备用。3、取缓释材料、增塑剂和致孔剂用适当溶剂溶解，配制成适当浓度的包衣液，将含药微丸置包衣锅或离心包衣制粒机或流化床中，喷入包衣液制成缓释微丸。4、在缓释微丸的外部包膨胀层，在缓释微丸的表面喷粘合剂，逐步加入膨胀材料，或将膨胀材料溶解于粘合剂中，喷于缓释微丸的表面，备用。5、将择时控释材料溶解，加入适当的增塑剂和致孔剂溶解制成择时控释层包衣液，将包衣液喷于膨胀层的外面，取出，烘干。6、可以选择地在微丸外加包遮光层或色衣层或矫味层基本结构2的择时缓释微丸的制备1、将药物与辅料混合，用包衣锅或离心包衣造粒机或流化床制微丸；或用挤出滚圆法制成微丸，烘干备用。2缓释材料、增塑剂和致孔剂用适当溶剂溶解，配制成适当浓度的包衣液，将含药微丸置包衣锅或离心包衣制粒机或流化床中，喷入包衣液制成缓释微丸。3、在缓释微丸的表面喷粘合剂，逐步加入膨胀材料，或将膨胀材料溶解于粘合剂中，喷于缓释微丸的表面，备用。4、将择时控释材料溶解，加入适当的增塑剂和致孔剂溶解制成择时控释层包衣液，将包衣液喷于膨胀层的外面，取出，烘干。5、可以选择地在微丸外加包遮光层或色衣层或矫味层将择时控释微丸装入硬胶囊即得择时控释胶囊。制剂的释放度测定方法参见中国药典2000年版二部附录XD第一法。具体实施例方式以下通过实施例来进一步描述本专利技术，应该指出的是，这些实施例作为例证的目的给出，不构成对本专利技术范围的限制。实施例1盐酸维拉帕米择时缓释微丸制剂的处方及其制备方法为处方盐酸维拉帕米120g空白丸心(40目) 20gEudragit Rl100 30g柠檬酸三乙酯5.5g丙二醇 2.5g羟丙基甲基纤维素(HPMC) 36g 丙二醇4gEudragit RS10030g柠檬酸三乙酯 5.5g丙二醇2.5g聚维酮8g乙醇 适量制备方法取盐酸维拉帕米原料过100目筛，备用。取聚维酮加80％乙醇100ml溶解，作为粘合剂备用；Eudragit Rl100，柠檬酸三乙酯，丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种择时缓释微丸及应用此缓释微丸制成的胶囊剂和片剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋海松，王锦刚，
申请(专利权)人：北京科信必成医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]