茚并异喹啉酮衍生物、其制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术涉及药物化学和有机化学领域，具体涉及一类茚并异喹啉酮衍生物（Ｉ）、其制备方法及其医药用途。这些化合物可以用于治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症，以及子宫纤维病变和动脉平滑肌细胞增生，特别是适用于治疗ＥＲ－（＋）型乳腺癌。同时，该类化合物也可用于神经胶质瘤和肺癌的治疗，对肿瘤转移也具有抑制作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学和有机化学领域，具体涉及一类茚并异喹啉酮衍生物。这些化合物可以用于治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症，以及子宫纤维病变和动脉平滑肌细胞增生，特别是适用于治疗ER-(+)型乳腺癌。同时，该类化合物也可用于神经胶质 瘤和肺癌的治疗，对肿瘤转移也具有抑制作用。
技术介绍
绝经后综合症是指妇女正处于或已完成生理性变态即绝经时，因雌激素分泌量 下降引起的多种病理情况。其主要表现在骨质疏松、雌激素依赖性癌症(乳腺癌、子宫内 膜癌和卵巢癌)、心血管疾病以及老年痴呆等。 骨质疏松症是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病。我 国目前患有骨质疏松症的人群约占总人口的7 % ，其中女性骨质疏松症患者人数是男性的 4倍，绝经后妇女中最为常见。骨质疏松的后果不仅是对个体有害，而且由于其病程长，以 及其后遗症是病人需要长期治疗和护理，因而造成大量的经济损失，尤其是在年龄更大的 病人中更是如此。而且，虽然一般认为骨质疏松症不会危及生命，但在老年妇女有20%至 30%的死亡率与髋部骨折有关，这一死亡率中有很大一部分与绝经后骨质疏松有关。当今 被广泛接受用于绝经后骨质疏松症的治疗方法是雌激素替代疗法，它虽然可以缓解症状， 但也会产生一些明显的副作用，主要是雌激素剌激子宫内膜增生，有时引起周期性出血，甚 至可能诱发子宫内膜癌和乳腺癌的发生。雷洛昔芬(Raloxifene)是第一个被批准用于治 疗骨质疏松的选择性雌激素受体调节剂，但有增加潮热和子宫出血的倾向。 子宫纤维病变(子宫纤维瘤)是一个古老而至今仍存的临床难题。它包括子宫纤 维瘤，子宫肥大，子宫肌瘤，子宫肌层肥大，子宫纤维病变和纤维子宫瘤。基本说来，子宫纤 维病变是一种纤维组织不适合的沉积在子宫壁上的病理情况。这种情况是导致妇女痛经和 不育的原因之一，其产生的确切原因现在还了解很少，但又有证据表明是纤维组织对激素 的一种不适合应答。治疗子宫纤维病变的最常规的方法是外科手术，既昂贵有时又是并发 症如腹部粘连和感染的原因。在有些病人中，最初的外科手术只能暂时的治疗而纤维又会 重新生长。在这些病例中，进行子宫切除可以有效地终止纤维的生长，但病人也失去了生育 能力。这种疾病还可以通过给予促性腺激素释放激素的拮抗物来治疗，但他们的使用又因 能引起骨质疏松而受限，这样就需要一种子宫纤维病变的新方法。 乳腺癌是老年妇女的另一个常见病，目前主要的化学疗法是用选择性雌激素受体 调节剂，他莫昔芬(Tamoxifen)占主要地位。但他莫昔芬也有很大的缺点，它在子宫中表现 出雌激素激动剂的性质，对子宫的癌细胞具有剌激作用。 脑瘤疾病是指发生于颅内的肿瘤，按照病变来源可分为脑部原发性肿瘤和从肺部 肿瘤等转移而得的转移性肿瘤。脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，占神经系统原发肿瘤 的50%以上。这是一类危害性极大的恶性肿瘤，发病率高，死亡率也很高。目前，胶质瘤的 治疗首选是手术，但是，由于胶质瘤多呈浸润性生长，手术难以做到全切，一般在手术后很快就会复发。化疗是脑胶质瘤治疗的重要补充，主要用药是以亚硝脲为主体的单一或联合用药。但化疗对脑胶质瘤的治疗效果还不理想，其原因至少有二方面，一是血脑屏障的存在影响抗癌药物进入脑内。二是相当一部分肿瘤对抗癌药物具有耐药性。有研究发现，在人脑胶质瘤中，蛋白激酶C(PKC)存在过度表达，与肿瘤的发生发展有关。他莫昔芬作为一种雌激素受体调节剂，在临床上主要用于乳腺癌的治疗。然而，它同时也是广谱PKC抑制剂，通过抑制PKC的活性，阻止癌细胞的生长，因此，它被认为是一种广谱的抗肿瘤药。 肺癌也是最常见的恶性肿瘤之一，全球范围内肺癌死亡率高居恶性肿瘤之首。从临床特征的角度来看，目前国际上倾向于将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中，非小细胞肺癌占肺癌的85%以上。近年来随着化疗药物和分子靶向药物的开发和应用，以及肺癌多学科治疗模式的发展，肺癌总的5年生存率得到了明显的提高。以铂类为基础的联合化疗方案目前仍然是晚期非小细胞肺癌的标准一线化疗方案，培美曲塞和多西紫杉醇等应用于临床后对肺癌患者的生存率、缓解率和生活质量都有一定的提高。美国临床肿瘤会(ASC0)在2008年度进展报告中指出，西妥昔单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的方案能提高晚期肺癌21%的生存率。目前，以分子靶向治疗药物为代表的肿瘤生物治疗为肺癌治疗带来了新的希望，今后，肺癌治疗的研究应着重于生物分子靶向治疗联合化疗，或多靶点治疗联合化疗。 肿瘤转移是一个多步骤连续性的主动过程。肿瘤细胞从原发肿瘤沿着一定渠道，通过淋巴道、血液、腔道到达另一部位或多个部位，形成新的转移灶。而肿瘤转移的途径则主要有四个方面局部扩散-不断浸润周围组织，称为恶性肿瘤直接蔓延；淋巴管渗透_局部淋巴管至整段淋巴管转移；血行转移_随血流向血流丰富的组织器官转移；腔道种植-肿瘤细胞向胸腹、脊髓腔进行种植性转移。其中以淋巴管渗透和血行转移最多。目前我国肿瘤术后1年的复发率达60%，死于肿瘤复发和转移的患者超过80%。可见，抑制肿瘤的转移和复发其实和治疗同样重要。
技术实现思路
本专利技术公开了一类通式I的化合物茚并异喹啉酮衍生物，药理试验显示，本专利技术化合物可用于减轻绝经后综合症的症状，特别是ER-(+)型乳腺癌，心血管相关的病理状态和骨质疏松。同时，本专利技术化合物也可用于神经胶质瘤和肺癌的治疗，以及抑制肿瘤转移。 本专利技术通式I的化合物结构如下I 其中& 、 R2各自独立地表示H、 0H、 Q-Q烷氧基或CrC6烷氧羰基； R3、R4各自独立地表示-CO (CH2) 2CH3、-C0 (CH2) 3CH3或CrC6烷基；或R3和R4及与其相连的氮原子结合成哌啶基、2_甲基哌啶基、高哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、3 ， 3- 二甲基妣咯烷基、3 ， 4- 二甲氧基吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基J-乙基哌嗪基、N-苯基哌嗪基或N-节基哌嗪基； X表示0、S、NH、CH2或-CO-; m二0或l; n二2或3。 RpR2优选表示0H或甲氧基。 R3、 R4优选表示和N原子相连组成吡咯烷基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲基、乙基、丙 基、异丙基或正丁基。 X优选表示0或S。更优选表示0。 本专利技术的通式I化合物可以用下列方法制备 其中RpR2、R3、R4、X、n、m的定义同前。 本专利技术的部分化合物的结构如下 化合物代号R2nR3， R4HH2(CH2)5IbHH3(CH2)5IcHH2CH36<table>table see original document page 7</column></row><table> 本专利技术的化合物与盐形成的药学上可接受的盐同样包括在本专利技术内，通式I化合 物可以与以下盐形成药用盐如盐酸盐，硫酸盐和马来酸盐等。 本专利技术进一步涉及通式I的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。该 组合物还可以任选地含有雌激素或孕激素。在这里雌激素一词包括具有雌激素活性的 甾类化合物，如17 |3 _雌二醇、雌酮、共轭的雌激素、雌马雌激素、17 |3 _乙炔基雌二醇等；而 孕激素一词则包括具有促孕活性的化合物，如孕甾酮、异炔诺酮、乙酸孕甾酮、炔本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ｉ的化合物或其药学上可接受的盐：　　＊＊＊　Ⅰ　　其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］各自独立地表示Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基；　　Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］各自独立地表示－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＣＨ↓［３］、－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［３］ＣＨ↓［３］或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］及与其相连的氮原子结合成哌啶基、２－甲基哌啶基、高哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、３－甲基吡咯烷基、３，３－二甲基吡咯烷基、３，４－二甲氧基吡咯烷基、哌嗪基、Ｎ－甲基哌嗪基、Ｎ－乙基哌嗪基、Ｎ－苯基哌嗪基或Ｎ－苄基哌嗪基；　　Ｘ表示Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ↓［２］或－ＣＯ－；　　ｍ＝０或１；　　ｎ＝２或３。

【技术特征摘要】
通式I的化合物或其药学上可接受的盐其中R1、R2各自独立地表示H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C6烷氧羰基；R3、R4各自独立地表示-CO(CH2)2CH3、-CO(CH2)3CH3或C1-C6烷基；或R3和R4及与其相连的氮原子结合成哌啶基、2-甲基哌啶基、高哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、3，3-二甲基吡咯烷基、3，4-二甲氧基吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苯基哌嗪基或N-苄基哌嗪基；X表示O、S、NH、CH2或-CO-；m＝0或1；n＝2或3。2. 权利要求l的化合物或其药学上可接受的盐，其中X表示O或S。3. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中RpR2各自独立地表示0H或甲氧基。4. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、...

【专利技术属性】
技术研发人员：向华，王天麟，肖红，尤启冬，姚瑶，李骁博，廖清江，
申请(专利权)人：中国药科大学，南京医科大学附属脑科医院，
类型：发明
国别省市：84[]