本发明专利技术涉及药物领域，具体涉及一种肌苷与苦参素和／或苦参碱形成的复盐，该复盐的制备方法，该复盐用于治疗肝脏疾病的用途，特别是用于治疗肝炎、肝损伤和肝癌等疾病的用途，以及该复盐药物可以用作口服剂型和非口服剂型。对比该复盐与肌苷、苦参素、苦参碱的药效试验学显示，该复盐作用均优于单独使用肌苷、苦参素、苦参碱，这种增强作用在多个动物模型上均得到证实。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种肌苷与苦参素和/或苦参碱形成的复盐，该复盐的制备方法，该复盐用于治疗肝脏疾病的用途，特别是用于治疗肝炎、肝损伤和肝癌等 疾病的用途，以及该复盐药物可以用作口服剂型和非口服剂型。
技术介绍
肝脏疾病是对人类健康威胁最大的疾病之一，目前全球约有乙型肝炎病毒携带者 3. 5亿人，中国约有1. 2亿人。其病因和发病机理极为复杂，目前尚无对其有确切有效的防 治药物，很多病人未得到有效治疗，给社会和家庭带来很多不良后果。 苦参碱和苦参素系从豆科属植物苦参或平科植物广豆根中分离出来的生物碱。近 年来国内外对苦参碱和苦参素进行了多方面的研究，发现苦参素不仅具有抗肝炎病毒、抗 肝纤维化、免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗变态反应等多方面的药理活性，还有明显的强心、抗 心律失常、降血压、平喘、清除自由基、抗辐射、镇静及镇痛作用，除此之外尚用于治疗阴道炎、寄生虫病(如滴虫病、兰氏贾第鞭毛虫病、钩端螺旋体病)及银屑病等，是一类很有前途 的药物。 目前苦参碱和苦参素以口服、外用和注射方式给药，临床上主要用于慢性乙型病 毒性肝炎的治疗，以及病毒性肝炎肝纤维化血清学指标〔透明质酸(HA)和III型前胶原蛋 白(PIIIP)〕的改善，还可用于治疗白细胞减少症、哮喘和微生物感染。根据作用机理不同， 目前临床常用肝病治疗药物一般可分为以下几类(1)护肝药物；(2)缓解炎症类药物；(3) 降酶药物；(4)退黄疸药物；(5)改善肝微循环药物。上述药物在临床很少单独应用，而是根 据病情联合使用不同种类的药物治疗，以达到最佳效果。 肌苷为白色结晶性粉末，无臭，味微苦，微溶于水，不溶于二氯甲烷和乙醇，易溶于 稀盐酸和氢氧化钠的试液。肌苷参与体内核酸代谢、能量代谢和蛋白质合成，活化丙酮酸氧 化酶系，提高辅酶A的活性，可使处于低能缺氧状态下的组织细胞继续进行代谢。还可改善 肝脏功能，有助于受损肝细胞功能的恢复，可剌激体内产生抗体，并提高肠道对铁的吸收， 是一类护肝类的药物。 有文献报道称肌苷与苦参素和/或苦参碱联用，可以达到较好治疗肝脏疾病疗 效，但尚无肌苷与苦参素和/或苦参碱形成的复盐的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的，在于克服现有单一化合物的肌苷和苦参素、苦参碱在临床疗效及 治疗范围的不足，提供一种肝病治疗疗效优于肌苷、苦参素、苦参碱中任意单一化合物的肌 苷与苦参素和/或苦参碱的复盐及其制备方法，该复盐的的特征在于降低了苦参碱和苦参 素的pH值，减少了药物剌激，并且发挥制备该复盐的原料药间的协同互补作用。 本专利技术的肌苷与苦参素和/或苦参碱的复盐具有以下结构式<formula>formula see original document page 4</formula> 其中x二l 4;y或z二0 4，并且y和z不同时=0。 x、 y、 z表示摩尔数，即 表示复盐中各分子的摩尔比。 优选X = 1 ;y = 1 ;Z = 0。还优选X = 1 ;y = 0 ;Z = 1。 本专利技术中肌苷可以单独与苦参素形成复盐，或单独与苦参碱形成复盐。肌苷也可 以同时和苦参素和苦参碱形成复盐，即y、 z都大于0。 本专利技术的复盐可以用下述方法制备 将肌苷与苦参素和/或苦参碱混合物，在水和有机溶剂中回流，浓縮溶液后冷却，逐渐有晶体析出，过滤，洗涤，真空干燥。其中有机溶剂优选为甲醇、乙醇或丙酮。 本专利技术研究中发现，肌苷与苦参素和/或苦参碱的复盐在水中的溶解度和生物利用度大于肌苷、苦参素、苦参碱中任意单一化合物在水中的溶解度和生物利用度，同时，本专利技术中的肌苷与苦参素和/或苦参碱的复盐使药效显著增强，本专利技术人对比该复盐与肌苷、苦参素、苦参碱的药效试验学显示，该复盐作用均优于单独使用肌苷、苦参素、苦参碱，这种增强作用在多个动物模型上均得到证实。 本专利技术复盐可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。 本专利技术还提供一种药物组合物，含有有效剂量的作为有效成分的本专利技术所述的肌 苷与苦参素和/或苦参碱的复盐，以及药学上可接受的载体，包括赋形剂、稀释剂等药物辅 助剂。 上述药物组合物是通过上述肌苷与苦参素和/或苦参碱的复盐和药学上可接受 的药物辅助剂混合后，按照本领域技术人员公知的制剂的常规制备方法制备得到的各种剂型。 上述药剂学上常用的各种剂型可以是片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂等，或口服液或无 菌胃肠外溶液或悬液等液体制剂形式。 根据不同的给药方法及药物剂型，制剂中可以含有O. 1% 99%重量的活性物 质，其中优选10% 70%重量的活性物质。 药理药效学实验证明，本专利技术的肌苷与苦参素和/或苦参碱的复盐具有治疗肝脏 疾病的功用。其中肝脏疾病优选肝炎、肝损伤、肝癌。其中肝炎优选为乙型肝炎、酒精肝。 下面是本专利技术的肌苷与苦参素和/或苦参碱的复盐的部分药效学试验及结果 试验一 肌苷苦参素/苦参碱复盐体外抗乙型肝炎病毒的作用 以H印G2. 2. 15细胞株为乙型肝炎模型，分别加入不同浓度的苦参素、复盐1 (按实 施例1制得)、复盐2 (按实施例2制得)和阳性对照药拉米夫定，每隔3天换含药的培养液一次，并于培养第9日收集细胞上清液.通过MTT法观察药物对H印G2. 2. 15细胞增殖的 影响，采用荧光定量PCR法及ELISA法，分析药物对细胞培养上清液中HBV-DNA及HBsAg， HBeAg含量。 表1肌苷苦参素/苦参碱复盐对HBV DNA的抑制作用. <table>table see original document page 5</column></row><table> 由表1可以看出，肌苷苦参素/苦参碱复盐在体外能显著抑制乙型肝炎病毒HBV DNA的复制，肌苷苦参素复盐和肌苷苦参碱复盐抑制HBV DNA复制的半数有效剂量分别为 0.98g/L、1.03g/L，其效果要优于苦参素的抗病毒(1. 13g/L)作用。肌苷苦参素/苦参碱的 治疗指数也要明显优于苦参素，其治疗指数分别为2. 46、2. 42。通常认为治疗指数大于2即 可以用于乙肝的治疗，可见肌苷苦参素/苦参碱用于治疗乙型肝炎病毒具有很好的前景。 表2肌苷苦参素/苦参碱复盐对HBsAg、 HBeAg的抑制作用 组<table>table see original document page 5</column></row><table> 由表2可以看出肌苷苦参素/苦参碱复盐也能有效的抑制病毒表面抗原HBsAg、 HBeAg，肌苷苦参素复盐、肌苷苦参碱复盐在作用H印G2. 2. 15细胞9天后，对HBsAg、 HBeAg 的抑制率分别为70. 24%，65. 36%和57. 18%和52. 28%，其抑制率要显著高于苦参素组。 试验二 肌苷苦参素/苦参碱复盐体内抗乙型肝炎病毒作用 取l日龄雏鸭56天，雌雄不分，随机分为正常组，模型组，肌苷组，苦参素组，复盐 1组(按实施例1制得)、复盐2组(按实施例2制得)和阳性对照药拉米夫定组，每组8 只。除正常组外其余均腿胫静脉注射DHBV-DNA阳性鸭血清，每只O. lml，在感染后七天取 血，分离血清本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如下式由肌苷与苦参素和／或苦参碱形成的复盐： ＊＊＊ 其中ｘ＝１～４；ｙ或ｚ＝０～４，并且ｙ和ｚ不同时＝０。
【技术特征摘要】
一种如下式由肌苷与苦参素和/或苦参碱形成的复盐其中x＝1～4；y或z＝0～4，并且y和z不同时＝0。F200810158094XC0000011.tif2. 根据权利要求1所述的复盐，其中优选x = 1， y = 1， z = 0。3. 根据权利要求1所述的复盐，其中优选x = 1， y = 0， z = 1。4. 根据权利要求1所述的复盐，其制备方法主要特征在于将肌苷与苦参素和/或苦参 碱混合物，在水和有机溶剂中回流，浓縮溶液后冷却，过滤晶体，洗涤，烘干。5. 根据权利要求1所述的复盐，主要用于制备治疗肝脏疾病的药物...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘兆平，
申请(专利权)人：刘兆平，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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