治疗缺血相关疾病的化合物制造技术

本发明专利技术涉及通过施用缩氨基硫脲化合物给需要的病人来治疗缺血相关疾病的方法。本发明专利技术优选的实施方案涉及治疗特定的缺血相关疾病的方法，所述疾病包括但不限于阿尔兹海默病、帕金森氏综合症、冠状动脉侧枝架桥手术、心搏停止导致的弥漫性脑缺血、病灶性脑梗塞、脑出血、出血性梗塞、高血压性出血、由颅内血管畸形破裂造成的脑出血、颅内动脉瘤破裂造成的蛛网膜下腔出血、高血压性脑病、颈动脉狭窄或阻塞造成的脑缺血、心源性血栓栓塞、脊髓卒中及脊髓损伤、脑血管疾病：例如，动脉粥样硬化、脉管炎、斑变性、心肌梗塞、心肌缺血及室上性心动过速。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗缺血相关疾病的方法专利
本专利技术涉及治疗缺血相关的疾病及紊乱的方法，包括由于突然丧失氧气导致的神经及心脏疾病，以及像阿尔兹海默病这样的变性疾病。
技术介绍
中枢神经系统(CNS)由脊髓、脑及视网膜构成，含有上千亿个神经细胞(神经元)，由此形成胜任复杂功能的网络。CNS神经元的存在及生理功能的实现需要能量支持。中枢神经细胞能量的唯一来源通常认为来自血液的葡萄糖及氧气。如果全部或任何部分中枢神经系统的血液供应被关闭，那么受累的神经元会缺氧及低糖(又称缺血)，以至迅速变性。临床上，通常将神经系统缺乏血液供应的情况称为“脑卒中”。仅仅是氧气供应的中断，则称为“缺氧”，这发生在昏厥、窒息或溺水。单独是葡萄糖的供应中断，则称为“低糖”，比如出现在糖尿病患者服用了过量的胰岛素。上述所有情况，都涉及到能量短缺，在临床上被认为是脑损伤的潜在原因。下文中，“能量短缺”和“缺血”会交替使用，但都意指使中枢神经系统所需能量短缺的任意状况。几年来，神经科学家在理解能量短缺导致的神经变性的机理方面有了长足的进展。已经认识到，谷氨酸盐在中枢神经系统正常和健康的情况下是一种重要的兴奋神经递质，但在缺血时则起着神经毒性作用，称为“兴奋毒性(excitotoxicity)”。通常，谷氨酸盐存在于细胞内，仅仅在突触连接处微量释放，作用到毗邻含有谷氨酸盐受体的神经元以传递神经信号。在正常情况下，释放到细胞外液的谷氨酸盐在数毫秒时间内会以一种高效的转运过程被转运回神经元内。-->只要这种转运过程工作正常，谷氨酸盐的兴奋毒性潜能就会被遏制。然而，这种转运过程是需要能量的，所以在缺血(能量短缺)的情况下，谷氨酸盐转运失能，已经释放作为递质的谷氨酸盐分子则会在细胞外的突触液中蓄积。这使得谷氨酸盐持续与兴奋受体接触，让这些受体处于过度刺激状态，这种情况下神经元过度兴奋导致死亡。两个额外的因素使情况更加复杂和恶化：(1)受刺激过度的神经元在另外的突触连接处释放过量的谷氨酸盐，使更多的神经元处于过度刺激状态，神经毒积累范围超过初始的缺血区；和(2)与正常的神经元相比，受过度刺激的神经元更迅速消耗葡萄糖或氧气，这加速了有限能源的消耗，并进一步损害谷氨酸盐的转运过程。因此，象在脑卒中、心跳停止、昏厥的缺氧或低糖这样能量不足情况下导致的脑损伤是由一种复合的机制造成的；初始的原因是缺血本身，但由此导致的谷氨酸盐转运系统失灵及谷氨酸盐介导的兴奋毒性事件级联反应很大程度上为随后的脑损伤负责。除上述情况外，最近已经注意到神经元使用能量基质(葡萄糖及氧气)来维持其能量水平的能力的各种缺陷还可以激发导致神经元死亡的兴奋毒性过程。据推定，这是出现在象阿尔兹海默病、帕金森氏综合症、杭廷顿氏舞蹈病及肌萎缩性脊髓侧索硬化这样的神经疾病中的神经变性的机制。例如，在患阿尔兹海默病病人脑活检组织中，已发现细胞内能量代谢缺陷的证据，并被建议引发谷氨酸盐兴奋毒性潜能释放导致阿尔兹海默病中神经元的死亡，从而通过与能量关联的兴奋毒性过程来解释。也有报道，在帕金森氏综合症及杭廷顿氏舞蹈病中细胞内存在能量代谢的内在缺陷的证据。因此，防范这些疾病中神经变性的合理治疗策略，将包括纠正能量缺陷或防止兴奋毒性神经变性的方法。神经变性疾病为特征在于正常神经元功能改变，大多数情况下导致神经死亡的一组疾病(大多数这些疾病，尤其在晚期与严重的神经损伤有关)。在大多数情况下，致病原因未知而且疾病是进行性发展的。-->神经变性疾病的结果会毫无例外地出现严重的情感、身体及财政方面压力，不仅影响个体，也造成社会负担。发展成神经变性紊乱(特别是阿尔兹海默病或帕金森氏综合症)的最一致的危险因素是年龄的增长。一个世纪以来，在工业化国家中，65岁及以上人口的增长率已经远远超过人口整体的增长率。这样，可以预料再过几代人，老年人口的比例将加倍；与之相伴的是可能患神经变性疾病人群的比例亦会加倍。这种预测是医学界及法律制定者担忧加剧的中心点，因为很容易预料与伤残性疾病有关的，给病人、福利事业(caregivers)及社会的情感、身体及财政带来的负担会大幅度增加。事实上，要解决这种问题，目前已有数种已获批的药物在某种程度上可以减轻数种神经变性疾病的症状，这些药物的长期使用经常有一定程度的副作用，似乎无一可以终止变性进程。与此有关的是，我们对于神经变性疾病中神经元死亡的原因及机制的了解有限阻碍着开发有效的预防或保护性治疗。尽管前景黯淡，数个神经生物学的突破已经使我们比以往更趋近揭开数种神经变性疾病的秘密及获得有效治疗战略的那一天。在开发保护及减少CNS缺血相关的神经元损伤的方法方面，已取得了重要的进展。该领域中最活跃的研究涉及使用受体特异性的拮抗药物(药理学术语，为一种占据和封闭细胞表面上的某种受体而不引发该受体的活性的药物，称为该受体的拮抗剂)在谷氨酸盐受体处抑制兴奋活性的方法。能够介导兴奋毒性神经变性的谷氨酸盐受体，广义分为NMDA及非NMDA受体两大类。NMDA受体是以N-甲基-D-天冬氨酸盐命名，这类药物在自然情况下不存在于脑内，但发现可以很强地结合到谷氨酸盐受体上，因此与之结合的受体称为NMDA受体。近来非NMDA类谷氨酸盐受体又分为两种不同类型，一种是KA(红藻氨酸)受体，另一种是AMPA受体(曾称为QUIS受体)。NMDA受体拮抗剂在体外实验及在许多体内动物模型中，一再-->表明可以保护CNS免受缺血性神经变性的危害；然而，近来也有各种证据表明，NMDA受体拮抗剂对于一种主要类型的缺血-“弥漫性缺血”可能是无效的，而对另一种主要的缺血“病灶性(focal)”缺血仅仅提供部分保护。进而，NMDA拮抗剂必须在缺血发作后立即给药，才能提供显著的保护。有关非NMDA拮抗剂的实验数据更有限，但少数体内动物实验研究表明，这些拮抗剂即使是在缺血事件发生后给药仍可对缺血性神经变性提供显著的保护。尽管单独使用NMDA或非NMDA拮抗剂，宣称能够对CNS缺血提供实质性的保护，但越来越多的证据表明，它们单独使用的保护程度是相对有限的。谷氨酸盐受体拮抗剂作为神经保护剂抵抗缺血性神经变性的突出限制是，它们仅暂时使神经元与变性隔离；它们既没有更正能量短缺，也没有更正随着能量短缺继发而来的其它错乱。因此，尽管这些拮抗剂的确在动物模型中对缺血性神经变性提供了某种程度的保护，但如上所述，其保护是不完全的，在某种情况下仅延缓了变性的始发时间。但是，重要的是注意，如果在这延缓的期间中有其它药物或方法能够提供额外和/或持续的保护，那么使变性的始发时间延缓也许是很有价值的。在大多数缺血研究中尚未给予足够解决的一个关键因素是涉及损伤(缺血)事件的给药时间。这是一个非常重要的考量；尽管某些缺血事件可以预测(如心脏打开手术)，但绝大多数的缺血事件是不能预计的，而且在大多数情况下，治疗仅仅在缺血事件发生的过程中或之后开始。因为缺血发生后CNS细胞开始非常迅速地变性，所以很明确尚需要新的神经保护方法，以在CNS变性开始之后给药仍能奏效。另一个重要的考虑是，缺血仅仅是短暂的(如在心动停止的发作期)，还是持续的(如CNS血管的血栓性或栓子性阻塞之后)。如果缺-->血是短暂的，在事件后立即恢复携带氧气及葡萄糖的血液对CNS的供给，防止神经变性或促进缺血侵害恢复的药本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗缺血相关疾病的方法，包括对病人给药通式Ⅰ的化合物或其药物前体：＊＊＊Ⅰ其中：Ｅ是氧、硫、ＮＨ或Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自：氢，任选取代的烷基、任选 取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳香基、任选取代的氨基烷基、任选取代的羟烷基、任选取代的烷氧基烷基及任选取代的烷酰基，或者ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］合起来形成３到７元环，该环可包含０、１或２个 另外选自氮、氧及硫的杂环原子；并且ＨＥＴ为任选取代的５到７元杂芳香基残基，该杂芳香基残基含有１到４个选自氮、氧或硫的杂环原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-5-1 60/467,473;US 2004-3-10 60/552,2311.治疗缺血相关疾病的方法，包括对病人给药通式I的化合物或其药物前体：其中：E是氧、硫、NH或N-C1-6烷基；R1、R2、R3和R4独立地选自：氢，任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳香基、任选取代的氨基烷基、任选取代的羟烷基、任选取代的烷氧基烷基及任选取代的烷酰基，或者NR1R2合起来形成3到7元环，该环可包含0、1或2个另外选自氮、氧及硫的杂环原子；并且HET为任选取代的5到7元杂芳香基残基，该杂芳香基残基含有1到4个选自氮、氧或硫的杂环原子。2.权利要求1的方法，其中E是硫。3.权利要求1的方法，其中HET是下列通式的残基：其中：m是0或1；当m为0时，Z1、Z2及Z3独立地选自N、O、S或CR；或当m为1时，Z1、Z2及Z3独立地选自N或CR；R每次出现时，独立地选自氢、卤化物、羟基、巯基、氨基、羟-->氨基、单-C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基；并且x为由0到4的整数。4.权利要求3的方法，其中当Z1、Z2或Z3中的0或1个为N时，剩余的为CR。5.权利要求1的方法，其中HET残基选自任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基及噻噁唑基。6.权利要求1的方法，其中HET是任选取代的吡啶基。7.权利要求1的方法，其中E为硫；HET残基是选自任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基及噻噁唑基；并且R1、R2、R3和R4独立地选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C6-10芳香基、氨基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基及C1-8烷酰基，或者NR1R2合起来形成3到7元环，该环可包含0、1或2个另外选自氮、氧及硫的杂环原子。8.治疗缺血相关疾病的方法，包括对病人给药通式II的化合物或其药物前体：其中：-->R、R1、R2、R3及R4独立地选自氢，任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳香基、任选取代的氨基烷基、任选取代的羟烷基、任选取代的烷氧基烷基及任选取代的烷酰基，或者NR1R2组合形成3到7元环，该环可包含0、1或2个另外选自氮、氧及硫的杂环原子；并且x为0到5的整数。9.权利要求8的方法，其中x是0、1、2或3，R、R1、R2、R3及R4独立地选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C6-10芳香基、氨基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基及C1-8烷酰基，或者NR1R2合起来形成3到7元环，该环可包含0、1或2个另外选自氮、氧及硫的杂环原子。10.权利要求9的方法，其中R、R1、R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基、C1-2卤代烷基、苯基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C148烷基及...

【专利技术属性】
技术研发人员：毕坚阿尔玛森，侯赛因甘巴瑞，迈克尔力包未次，潘魏英，姜志钢，
申请(专利权)人：万能药制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]