使用免疫调节化合物治疗和处理癌症及其它疾病的方法和组合物技术

揭示了治疗、预防和／或处理癌症以及与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的方法。具体的方法包括单独给予或与第二种活性成分联合给予一种免疫调节化合物。本发明专利技术还涉及降低或避免与化疗、放疗、激素疗法、生物疗法或免疫疗法有关的不良副作用的方法，该方法包括给予一种免疫调节化合物。还揭示了适用于本发明专利技术方法的药物组合物，单一单位剂型和试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用免疫调节化合物治疗和处理癌症及其它疾病的方法和组合物1.专利
本专利技术涉及通过单独给予一种或多种免疫调节化合物或与其它疗法联合来治疗、预防和/或处理癌症以及其它疾病的方法，所述其它疾病包括但不限于与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病。具体地，本专利技术包括使用药物或其它疗法(如放疗)的特定组合或“鸡尾酒”来治疗这些特定癌症，包括那些对常规疗法无效的癌症。本专利技术还涉及药物组合物以及用药方案。2.专利技术背景2.1癌症和其它疾病的病理学癌症的主要特征是衍生自某正常组织的异常细胞数目增加、这些异常细胞侵入邻近组织、或恶性细胞通过淋巴液或血液扩散到局部淋巴结及远处部位(转移)。临床数据和分子生物学研究证实，癌症是一种开始于微小的肿瘤前变化的多步过程，这种变化在某些情况下可以发展成肿瘤。肿瘤性损伤可在同种细胞内发展并提高侵入、生长、转移和异质性能力，尤其是在赘生细胞逃脱了宿主免疫监督的情况下。Roitt，I.，Brostoff，J和Kale，D.，Immunology 17.1-17.12(第三版，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。在医学文献中已经描述过大量癌症。其例子包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着人口老龄化、新癌症的出现以及易感人群(例如感染AIDS或过度照射阳光的人)的增加，癌症的发病率继-->续升高。因此迫切需要新的治疗癌症的方法和组合物。许多癌症类型与称为血管发生的新生血管形成过程有关。与肿瘤诱导的血管发生有关的一些机制已经被阐明。这些机制最关键的指导是肿瘤细胞分泌具有血管生成特性的细胞因子。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a、b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)和TNF-α。或者，肿瘤细胞可通过产生蛋白酶继而破坏储存有某些细胞因子(例如b-FGF)的胞外基质而释放血管生成肽。通过补充炎性细胞(具体是巨噬细胞)也可间接诱导血管发生，它们随后释放出血管生成细胞因子(例如TNF-α、bFGF)。许多其它疾病和病症也与不希望有的血管发生有关或以此为特征。例如，增强的或未受调节的血管发生已经导致了许多疾病和临床症状，包括但不限于眼新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、潮红(眼角新生血管形成)、病毒性疾病、遗传病、炎性疾病、变应性疾病和自身免疫性疾病。这种疾病和症状的例子包括但不限于：糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶体后纤维增生症和增生性玻璃体视网膜病变。因此，控制血管发生或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)产生的化合物可用于治疗和预防各种疾病和病症。2.2治疗癌症的方法目前的癌症治疗方法包括手术、化疗、激素疗法和/或放疗来根除患者体内的赘生细胞(参见例如Stockdale，1998，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第IV节)。最近，癌症治疗方法还包括生物疗法-->或免疫疗法。所有这些方法对患者都有显著缺点。例如，由于患者的健康问题，手术可能是禁忌的或者不被患者接受的。此外，手术无法完全除去肿瘤组织。放疗只有当肿瘤组织对辐射的灵敏性高于正常组织时才有效。放疗通常还具有严重的副作用。激素疗法极少单独采用。尽管激素疗法可以是有效的，但它通常在其它治疗方法已经除去大部分癌细胞后用于防止或延迟癌症复发。生物疗法和免疫疗法在数量上是受限的并可能造成副作用，如皮疹或肿胀、感冒样症状，包括发热、寒冷和疲劳，消化道问题或过敏反应。就化疗而言，有许多治疗癌症的化学治疗剂。癌症化学治疗作用主要是通过直接抑制DNA合成，或通过抑制脱氧核苷三磷酸前体生物合成而间接抑制DNA合成，以阻止DNA复制和伴随的细胞分裂。Gilman等，Goodman and Gilman′s：The Pharmacological Basis of Therapeutics，Tenth编(McGraw Hill，纽约)。经管可以使用各种化学治疗剂，但是化疗有许多缺点。Stockdale，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第10节，1998。几乎所有化学治疗剂都有毒，且化疗会造成显著的且通常是危险的副作用，其中包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即便联合使用化学治疗剂，许多肿瘤细胞仍对化学治疗剂具有抗性或者产生抗性。实际上，那些对于用于治疗方案的特定化学治疗剂具有抗性的细胞经常被证实对于其它药物也具有抗性，即便那些药剂通过与用于特定治疗的药物不同的机制发挥作用。这种现象被称为多种药物耐受性或多药抗药性。由于这种耐药性，许多癌症经证实用标准化疗方法难以治愈。与不希望有的血管发生有关或以此为特征的其它疾病或症状也难以治-->疗。然而，一些化合物如鱼精蛋白、肝素(hepain)和类固醇曾被提议用于治疗某些特定疾病。Taylor等，Nature 297：307(1982)；Folkman等，Science 221：719(1983)；和美国专利No.5,001,116和4,994,443。沙利度胺(thalidomide)以及它的一些衍生物也曾被提议用于治疗此类疾病和病症。授予D′Amato的美国专利No.5,593,990、5,629,327、5,712,291、6,071,948和6,114,355。仍迫切需要有安全且有效的方法以治疗、预防和处理癌症以及其它疾病和症状，尤其是对标准治疗方法如手术、放疗、化疗和激素疗法无效的疾病，同时减轻或避免与传统疗法有关的毒性和/或副作用。2.3IMIDSTM已经进行过许多目的在于提供安全有效的用于治疗与TNF-α异常产生有关的疾病的化合物的研究。参见例如Marriott，J.B.等，Expert Opin.Biol.Ther.1(4)：1-8(2001)；G.W.Muller等，Journal of Medicinal Chemistry39(17)：3238-3240(1996)；和G.W.Muller等，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 8：2669-2674(1998)。一些研究已经关注具有通过LPS刺激PBMC而有效抑制TNF-α产生的能力的一组化合物。L.G.Corral等，Ann.Rheum.Dis.58：(增刊I)1107-1113(1999)。这些化合物被称为IMiDsTM(Celgene公司)或免疫调制药，显示不仅对TNF-α有强抑制作用而且可显著抑制LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12产生。LPS诱导的IL6还受免疫调节化合物抑制，虽然只是部分抑制。这些化合物是LPS诱导的IL10的有效模拟物(同上)。ImiDTM的具体例子包括但不限于皆授予G.W.Muller等的美国专利No.6,281,230和6,316,471中所述的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)苯邻二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚。-->3.专利技术概述本专利技术包括治疗和预防某种癌症类型，包括原发性癌症和转移性癌症以及常规化疗难以治疗或对其有抗性的癌症的方法。所述方法包括给予需要这种治疗或预防的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗、处理或预防特定癌症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、处理或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-5-15 10/438,213;US 2003-11-6 10/704,2371.一种治疗、处理或预防特定癌症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、处理或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。2.一种治疗、处理或预防特定癌症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、处理或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，以及治疗或预防有效量的第二种活性成分、放疗、激素疗法、生物疗法或免疫疗法。3.一种治疗、处理或预防与不希望有的血管发生有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、处理或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。4.一种治疗、处理或预防与不希望有的血管发生有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、处理或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，以及治疗或预防有效量的第二种活性成分。5.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是进行性恶性肿瘤、淀粉样变性病、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不良性恶性脑瘤、恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、退变型少树突胶质瘤、神经内分泌瘤、-->直肠腺癌、杜克斯丙型和丁型结肠直肠癌、不能切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、karotype急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、皮肤B淋巴细胞瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性肿瘤性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素抵抗性前列腺癌、切除后高危软组织肉瘤、不能切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖型前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、激素非敏感型前列腺癌、化疗非敏感型前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌或平滑肌瘤。6.如权利要求2所述的方法，其中，所述癌症是进行性恶性肿瘤、淀粉样变性病、局部进行性膀胱癌、转移性移形细胞膀胱癌、复发性脑瘤、进行性脑瘤、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不良性恶性脑瘤、恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、退变型少树突胶质瘤、转移性乳腺癌、神经内分泌瘤、直肠腺癌、杜克斯丙型和丁型结肠直肠癌、不能切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、karotype急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、皮肤B淋巴细胞瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑色素瘤、局限性黑色素瘤、恶性间皮瘤、IIIB期非小细胞肺癌、恶性肿瘤性胸腔积液间皮瘤-->综合征、多发性骨髓瘤、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素抵抗性前列腺癌、切除后高危软组织肉瘤、不能切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖型前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、激素非敏感型前列腺癌、化疗非敏感型前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌或平滑肌瘤。7.如权利要求3或4所述的方法，其中，所述疾病或病症是宫内膜异位症、克罗恩病、心力衰竭、进行性心力衰竭、肾脏损伤、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶体后纤维增生症、增生性玻璃体视网膜病变、沙眼、近视、视窝、流行性角膜结膜炎、特应性角膜炎、上缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、斯耶格伦病、红斑痤疮、小水疱病、梅毒、脂质变性、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、卡波西肉瘤、蚕食性角膜溃疡、特里昂边缘性变性、边缘性角质层分离、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多动脉炎、创伤、韦格纳结节病、巩膜炎、斯-琼二氏病、periphigoid辐射性角膜散光症、镰状细胞性贫血、结节病、弹性假黄色瘤、佩吉特病、血管闭塞、动脉闭塞、颈动脉梗阻性疾病、慢性葡萄膜炎、慢性玻璃体炎、莱姆病、伊尔斯病、黑奇特病、视网膜炎、脉络膜炎、眼假组织胞浆菌病综合征、贝斯特病、斯塔加特病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘滞综合征、弓形虫病、硬化性胆管炎、潮红、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤-->维化、石棉诱导的纤维化、兽医病症、恶性肿瘤相关性高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、龈炎、大红细胞性贫血、顽固性贫血或5q综合征。8.如权利要求2或4所述的方法，其中，所述第二种活性成分是抗-CD40单克隆抗体、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、热休克蛋白-90抑制剂、胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、多发性骨髓瘤细胞凋亡诱导物、抑制素、胰岛素生长因子受体抑制剂、溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂、IkB激酶抑制剂、p38MAPK抑制剂、EGFR抑制剂、HER-2抗体、VEGFR抗体、VEGFR抑制剂、P13K抑制剂、C-Met抑制剂、单克隆抗体、抗-TNF-α抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌药、抗生素、COX-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇，或其药理活性突变体或衍生物，或它们的组合。9.如权利要求8所述的方法，其中，所述第二种活性成分是2-甲氧雌二醇、端粒素、吉非替尼、盐酸埃罗替尼、曲妥单抗、pertuzumab、贝伐单抗、渥曼青霉素、利妥昔单抗、托西莫单抗、依决可单抗、semaxanib、环孢菌素、依那西普、脱氧土霉素、波替单抗、奥利默森、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、泰素帝(taxotere)、伊立替康、COX-2抑制剂、环丙沙星、地塞米松、阿霉素、长春新碱、IL 2、IFN、氮烯咪胺、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，或其药理活性突变体或衍生物，或它们的组合。10.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述免疫调节化合物-->是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮。11.如权利要求10所述的方法，其中，所述免疫调节化合物是对映体纯的。12.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述免疫调节化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。13.如权利要求12所述的方法，其中，所述免疫调节化合物是对映体纯的。14.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述免疫调节化合物为式(I)的化合物：其中，X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2，R2是氢或低级烷基。15.如权利要求14所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰罗米B杰奥迪斯，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]