由放射线照射引起的损伤的治疗或预防制造技术

一种治疗或预防由放射线照射所致的损伤的方法，涉及给予需要这样的治疗的患者有效量的一组合物以在所述患者中抑制放射线损伤，该组合物含有１）包括一放射线损伤抑制多肽的化合物，所述放射线损伤抑制多肽含有ＬＫＫＴＥＴ氨基酸序列（例如胸腺素β４）、ＬＫＫＴＥＴ的保守变异体、肌动蛋白螯合剂、抗炎剂；２）在所述患者中刺激所述化合物产生的药剂；３）在所述患者中调节所述化合物的药剂；或４）所述化合物的拮抗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由放射线照射引起的损伤的治疗或预防本申请要求2003年7月18日提交的序号No.60/488,097的美国临时申请的权益。
本专利技术涉及放射线导致的损伤的治疗或预防领域。
技术介绍
几十年来，电离放射线已频繁地用作许多类型的癌症和组织异常治疗的一种形式。虽然已改进了这类放射线的传送，但是在身体的许多区域无法精确控制的事实产生了某些不确定的生物副效应，包括健康组织的破坏、放射线灼伤和呕吐，以及其他类似的损伤，例如组织和细胞构造的破坏、细胞骨架组织内的结构改变和肌动蛋白的结构组织的破坏，以及对对于放射治疗继发的血液、血管、微脉管系统、健康组织和器官的各种退化的、免疫的和其他伤害。特别是，由于对周围健康组织明显的损伤目前限制了在接受放射线治疗的癌症病人和其他病人的治疗效果，这些明显的损伤包括增加炎性反应以及有毒介质的释放，这些有毒介质包括炎性细胞因子、化学因子、类二十烷酸和在患者中限制电离射线效应剂量的代谢物。其他来源的放射线，包括阳光、γ-射线、X-射线、核设备、核工具、核弹、脏弹、高压电流等，可以引起对受照射者的组织损伤，有时很严重。人们依然需要用于治疗或预防因放射线照射导致的损伤的改进的方法和组合物。
技术实现思路
按照本专利技术，一种治疗或预防因放射线照射导致的损伤的方法，包括给予需要这种治疗的患者一有效量的下述组合物以在该患者中抑制放射线损伤：1)包括一放射线损伤抑制多肽的化合物，所述放射线损伤抑制多肽含有LKKTET-->氨基酸序列、LKKTET的保守变异体、肌动蛋白螯合(actin-sequestering)剂、抗炎剂；2)在所述患者中刺激所述化合物产生的药剂；3)在所述患者中调节所述化合物的药剂；或4)所述化合物的拮抗剂。以下结合附图和具体实施例对本专利技术进行详细描述，但不作为对本专利技术的限定。具体实施方式按照一个实施方案，本专利技术一般涉及通过使用肽、胸腺素beta 4(胸腺素β4或Tβ4)、或诸如LKKTET、其保守变异体的Tβ4片段(有时，这些也指LKKTET肽或多肽，也包括诸如KLKKTET和LKKTETQ的N端或C端变异体)来治疗、预防或逆转电离放射线照射导致的身体的、认知的、和生物学的伤害。所有的癌症患者中有超过50％接受放射治疗以缩小肿瘤大小。由于放射线的毒性副作用和对正常组织构造的破坏，以及因X-射线或γ-射线直接作用引起的，和因来自肿瘤的组织和细胞碎片的有毒物的释放导致的副作用引起的对周围组织的炎性的、变性的和免疫作用，使得放射疗法的效果是剂量限制的。由于在肿瘤中高达10％的蛋白是肌动蛋白，而且这类蛋白的50％是以其单体形式被螯合的，当随着肿瘤组织的破坏G-肌动蛋白被释放到血液中，血液的物理化学状态诱导G-肌动蛋白聚合成F-肌动蛋白，G-肌动蛋白这种分子的小纤维形式。这股F-肌动蛋白流压倒了血液的肌动蛋白-螯合状态并能够导致严重的病理改变。当给予实验动物时，单独的F-肌动蛋白具有明显的毒性并且被认为在多器官衰竭、ARDS和其他与脓毒性休克相关的综合征中扮演角色。诸如骨髓干细胞、脾和淋巴结等的淋巴组织和内脏的内皮细胞的许多组织具有对电离射线的有害影响长期的被认为高度敏感的反应。对这些组织的有害影响先前已经被归于由于肾上腺大脑皮质类固醇的释放或由于各种其他激素和生长因子的释放而导致的直接的或间接的作用。此外，由于放射线的直接或间接的作用而致的肌动蛋白结构组织破坏被认为明显导致了观察到的毒性。包括炎性细胞因子和化学因子以及诸如类二十烷酸的其他因子的某些生长因子可以明显导致放射疗法的副作用和现有的限制。Tβ4、类似物和同工物以及其他衍生物，当全身或局部给药时由于其独特的特性的优点在降低放射疗法的毒性副作用上是有效的。而且，Tβ4的独特的特性包括放射保护，因此可以提高放射-->疗法的有效剂量。本专利技术对于治疗或预防其他来源的放射线也有用，其他来源的放射线包括阳光、γ-射线、X-射线、核设备、核工具、核弹、脏弹、高压电流和其他放射源。没有结合任何特定的理论，本专利技术是基于这样的发现：抗炎肽和诸如Tβ4的肌动蛋白螯合肽以及许多其他的包含肌动蛋白结合基元和LKKTET氨基酸序列的肌动蛋白螯合肽对于由于受电离放射线照射而致的某些生物过程的治疗或预防是有用的，并且能够促进由于电离放射线照射所造成损伤的治疗和预防。由于具有诱导末端脱氧核苷酸转移酶(一种非模板指导的DNA聚合酶)、降低一种或多种炎性细胞因子和化学因子以及作为内皮细胞的趋化因子和血管生成因子的能力，这些肽具有促进修复和康复的能力，并且因此预防和/或医治并逆转由于上述因子导致的影响，包括某些X-射线、γ-射线或其他类型的电离放射线和下述人群的放射疗法：(1)癌症病人；(2)因皮肤异常接受辐射或造影治疗的病人；或(3)暴露于剧烈的或致命剂量的电离放射线的个体。Tβ4可以作为一种“营救分子”防止肌动蛋白的永久聚合，在暴露于放射线的细胞中保留肌动蛋白的功能并保护正常细胞分化的能力。Tβ4可以抑制诱导细胞凋亡的酶的诱导作用，因而抑制可能由放射线导致的正常细胞凋亡的诱导作用。Tβ4也可以阻止转录因子的调整对组织的损伤，该转录因子与改进组织存活相关。Tβ4与LIM域蛋白PINCH和对于细胞存活必需的整联蛋白连接激酶(ILK)形成功能性的三元复合物。Tβ4照射导致ILK的诱导作用、改变的定位和活化。细胞中Tβ4-PINCH-ILK复合物的形成可以介导肌动蛋白聚合作用的独立的Tβ4保护和/或修复作用。此外，Tβ4刺激细胞中可以保护或促进组织修复的昆布氨酸-5的产生。Tβ4最初是作为一种在体内内皮细胞迁移和分化时上调的蛋白被鉴定的。胸腺素β4是最初从胸腺分离的，包含43个氨基酸，4900道尔顿，在各种组织中广泛存在的多肽。这个蛋白起着许多作用，其中包括在内皮细胞分化和迁移、T细胞分化、肌动蛋白螯合和血管形成中的作用。按照一个实施方案，本专利技术是治疗或预防由电离放射线照射导致的损伤的方法，包括给予一个需要该治疗的患者有效量的一组合物，该组合物含有一放射线损伤抑制多肽，该多肽包含LKKTET氨基酸序列或具有放射线损伤抑制活性的其保守变异体，优选的是胸腺素β4，胸腺素β4的同工型，氧化的胸腺-->素β4，胸腺素β4硫氧化物，或者是胸腺素β4的一种拮抗物。给药可以是在患者被放射线照射前、照射中或照射后，以保护组织并防止损伤、和/或救治和修复组织。按照本专利技术，可以使用的优选的组合物包括氨基酸序列LKKTET、氨基酸序列KLKKTET或LKKTETQ、Tβ4、Tβ4的N末端变异体、Tβ4的C末端变异体、Tβ4的同工型，Tβ4的拼接变异体、氧化的Tβ4、Tβ4硫氧化物、淋巴的Tβ4、聚乙二醇化(pegylated)Tβ4或具有肌动蛋白结合区的任何其他肌动蛋白螯合或结合蛋白，或者是包含氨基酸序列LKKTET或其保守变体，或者是基本由此组成的具有放射线损伤抑制活性的肽片段。国际申请No.PCT/US99/17282，其在此通过引用结合，公开了根据本专利技术可利用的Tβ4的同工型以及LKKTET氨基酸序列和其保守变异体，它们可以用于本专利技术。国际申请No.PCT/GB99/00833(WO 99/49883)，其在此通过引用结合，公开了按照本专利技术可用的氧化的胸腺素β4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防由放射线照射所致的损伤的方法，包括给予需要这样的治疗的患者有效量的一组合物以在所述患者中抑制放射线损伤，该组合物含有１）包括一放射线损伤抑制多肽的化合物，所述放射线损伤抑制多肽含有ＬＫＫＴＥＴ氨基酸序列、ＬＫＫＴＥＴ的保守变异体、肌动蛋白螯合剂、抗炎剂；２）在所述患者中刺激所述化合物产生的药剂；３）在所述患者中调节所述化合物的药剂；或４）所述化合物的拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-7-18 60/488,0971.一种治疗或预防由放射线照射所致的损伤的方法，包括给予需要这样的治疗的患者有效量的一组合物以在所述患者中抑制放射线损伤，该组合物含有1)包括一放射线损伤抑制多肽的化合物，所述放射线损伤抑制多肽含有LKKTET氨基酸序列、LKKTET的保守变异体、肌动蛋白螯合剂、抗炎剂；2)在所述患者中刺激所述化合物产生的药剂；3)在所述患者中调节所述化合物的药剂；或4)所述化合物的拮抗剂。2.权利要求1的方法，其中所述化合物包括含氨基酸序列LKKTET、或其保守变异体的多肽。3.权利要求1的方法，其中所述的多肽含有氨基酸序列KLKKTET或LKKTETQ、胸腺素β4、胸腺素β4的N末端变异体、胸腺素β4的C末端变异体、胸腺素β4同工型、胸腺素β4的拼接变体、氧化的胸腺素β4、胸腺素β4硫氧化物、淋巴的胸腺素β4或聚乙二醇化的Tβ4。4.权利要求1的方法，其中所述的化合物是胸腺素β4。5.权利要求1的方法，其中所述的化合物以凝胶、乳膏、糊剂、洗剂、喷雾、药膏、悬浮液、分散剂、水凝胶或油膏的形式存在。6.权利要求1的方法，其中所述化合物通过注射、灌注、肺部输送、或口服、鼻腔、透皮或这些方式联合全身地输送给患者。7.权利要求1的方法，其中所述药剂是一种抗体。8.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦L戈尔德斯坦，
申请(专利权)人：雷根内克斯生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]