揭示了治疗、预防和／或处理癌症以及与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的方法。具体的方法包括单独给予或与第二种活性成分联合给予一种免疫调节化合物。本发明专利技术还涉及降低或避免与化疗、放疗、激素疗法、生物疗法或免疫疗法有关的不良副作用的方法，该方法包括给予一种免疫调节化合物。还揭示了适用于本发明专利技术方法的药物组合物，单一单位剂型和试剂盒。
【技术实现步骤摘要】
使用免疫调节化合物治疗和处理癌症及其它疾病的方法和组合物本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/US2004/014004 ，国际申请曰为 2004年5月5日，进入中国国家阶段的申请号为200480020445.0,名称为使用免疫调节化合物治疗和处理癌症及其它疾病的方法和组合物的专利技术专 利申请的分案申请。1. 专利
本专利技术涉及通过单独给予 一种或多种免疫调节化合物或与其它疗法联 合来治疗、预防和/或处理癌症以及其它疾病的方法，所述其它疾病包括但 不限于与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病。具体地，本发 明包括使用药物或其它疗法(如放疗)的特定组合或鸡尾酒来治疗这些特 定癌症，包括那些对常规疗法无效的癌症。本专利技术还涉及药物组合物以及 用药方案。2.
技术介绍
2.1癌症和其它疾病的病理学癌症的主要特征是衍生自某正常组织的异常细胞数目增加、这些异常 细胞侵入邻近組织、或恶性细胞通过淋巴液或血液扩散到局部淋巴结及远 处部位(转移)。临床数据和分子生物学研究证实，癌症是一种开始于微小的 胂瘤前变化的多步过程，这种变化在某些情况下可以发展成胂瘤。肿瘤性 损伤可在同种细胞内发展并提高侵入、生长、转移和异质性能力，尤其是6在赘生细胞逃脱了宿主免疫监督的情况下。Roitt, L， Brostoff, J和Kale, D., /附附wo/ogy 17.1-17.12(第三版，Mosby, St. Louis， Mo.， 1993)。在医学文献中已经描述过大量癌症。其例子包括肺癌、结肠癌、直肠 癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着人口老龄化、新癌症的出现以 及易感人群(例如感染AIDS或过度照射阳光的人)的增加，癌症的发病率继 续升高。因此迫切需要新的治疗癌症的方法和组合物。许多癌症类型与称为血管发生的新生血管形成过程有关。与肿瘤诱导 的血管发生有关的一些机制已经被阐明。这些机制最关键的指导是肿瘤细 胞分泌具有血管生成特性的细胞因子。这些细胞因子的例子包括酸性和石威 性成纤维细胞生长因子(a、 b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF) 和TNF-a。或者，肿瘤细胞可通过产生蛋白酶继而破坏储存有某些细胞因 子(例如b-FGF)的胞外基质而释放血管生成肽。通过补充炎性细胞(具体是 巨噬细胞)也可间接诱导血管发生，它们随后释放出血管生成细胞因子(例如 TNF-a、 bFGF)。许多其它疾病和病症也与不希望有的血管发生有关或以此为特征。例 如，增强的或未受调节的血管发生已经导致了许多疾病和临床症状，包括 但不限于眼新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性 疾病、潮红(目艮角新生血管形成)、病毒性疾病、遗传病、炎性疾病、变应性 疾病和自身免疫性疾病。这种疾病和症状的例子包括但不限于糖尿病视 网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶体后 纤维增生症和增生性玻璃体视网膜病变。因此，控制血管发生或抑制某些细胞因子(包括TNF-a)产生的化合物可 用于治疗和预防各种疾病和病症。72.2治疗癌症的方法目前的癌症治疗方法包括手术、化疗、激素疗法和/或放疗来根除患者体内的赘生细胞(参见例如Stockdale ， 1998 ， Mefif/cZe,第3巻，Rubenstein 和Federman编，第12章，第IV节)。最近，癌症治疗方法还包括生物疗法 或免疫疗法。所有这些方法对患者都有显著缺点。例如，由于患者的健康 问题，手术可能是禁忌的或者不被患者接受的。此外，手术无法完全除去 肿瘤組织。放疗只有当肿瘤组织对辐射的灵敏性高于正常组织时才有效。 放疗通常还具有严重的副作用。激素疗法极少单独采用。尽管激素疗法可 以是有效的，但它通常在其它治疗方法已经除去大部分癌细胞后用于防止 或延迟癌症复发。生物疗法和免疫疗法在数量上是受限的并可能造成副作 用，如皮療或肿胀、感冒样症状，包括发热、寒冷和疲劳，消化道问题或 过敏反应o就化疗而言，有许多治疗癌症的化学治疗剂。癌症化学治疗作用主要 是通过直接抑制DNA合成，或通过抑制脱氧核苷三磷酸前体生物合成而间 接抑制DNA合成，以阻止DNA复制和伴随的细胞分裂。Gilman等， Good附朋朋c/ G7/m朋He /VWmaco/ogz'ca/ 5as/s o/7Tzerapew ， Tenth编 (McGrawHill，纽约)。经管可以使用各种化学治疗剂，但是化疗有许多缺点。Stockdale, MeWc/e，第3巻，Rubenstein和Federman编，第12章，第10节，1998。 几乎所有化学治疗剂都有毒，且化疗会造成显著的且通常是危险的副作用， 其中包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即便联合使用化学治 疗剂，许多肿瘤细胞仍对化学治疗剂具有抗性或者产生抗性。实际上，那些对于用于治疗方案的特定化学治疗剂具有抗性的细胞经常被证实对于其它药物也具有抗性，即便那些药剂通过与用于特定治疗的药物不同的机制发挥作用。这种现象被称为多种药物耐受性或多药抗药性。由于这种耐药性，许多癌症经证实用标准化疗方法难以治愈。与不希望有的血管发生有关或以此为特征的其它疾病或症状也难以治疗。然而， 一些化合物如鱼精蛋白、肝素(hepain)和类固醇曾被提议用于治疗某些特定疾病。Taylor等，Atewe 297: 307(1982); Folkman等，5Wewe 221:719(1983);和美国专利No. 5,001,116和4,994,443。沙利度胺(thalidomide)以及它的一些衍生物也曾祐」提议用于治疗此类疾病和病症。授予D'Amato的美国专利No. 5,593,990、 5,629,327、 5,712,291、 6，071，948和6,114,355。仍迫切需要有安全且有效的方法以治疗、预防和处理癌症以及其它疾病和症状，尤其是对标准治疗方法如手术、；故疗、4t疗和激素疗法无效的疾病，同时减轻或避免与传统疗法有关的毒性和/或副作用。2.3 IMIDSTM已经进行过许多目的在于才是供安全有效的用于治疗与TNF-a异常产生有关的疾病的化合物的研究。参见例如Marriott, J. B.等，￡x/ eW5zo/.777w 1(4): 1-8(2001); G. W.Muller等，Jow聰/ o/ MWc/wa/ C/z纖'勿39(17):3238-3240(l996);和G. W. Muller等，祝oorgfl/'c & M^/ia/C/^附&o;8: 2669-2674(1998)。 一些研究已经关注具有通过LPS刺激PBMC而有效抑制TNF-a产生的能力的一組化合物。L. G. Corral等，Ann-Rheum. Dis. 58:(增刊I) 1107-1113(1999)。这些化合物被称为IMiDs (Celgene公司)或免疫调制药，显示不仅对TNF-a有强抑制作用而且可显著抑制LPS诱导的单核细胞IL1(3和IL12产生。LPS诱导的IL6还受免疫调节9化合物抑制，虽然只是部分抑制。这些化合物是LPS诱导的IL10的有效模拟物(同上)。ImiDTM的具体例子包括但不限于皆授予G. W. Muller等的美国专利本文档来自技高网...
【技术保护点】
３－（４－氨基－１－氧代－１，３－二氢－异吲哚－２－基）－哌啶－２，６－二酮的未溶剂化结晶物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述未溶剂化结晶物的Ｘ射线粉末衍射图案在大约８、１４．５和１６度２θ处有峰。
【技术特征摘要】
US 2003-5-15 10/438,213;US 2003-11-6 10/704,2371.3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的未溶剂化结晶物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述未溶剂化结晶物的X射线粉末衍射图案在大约8、14.5和16度2θ处有峰。2. 如权利要求l所述的用途，其中所述3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氪-异 巧l哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的未溶剂化结晶物的X射线粉末衍射图案进一步 在大约17.5、 20.5、 24和26度20处有峰。3. 如权利要求1所述的用途，其中所迷3-(4-氨基-1-氧代-l,3-二氢-异 吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的未溶剂化结晶物的差示扫描量热法最大熔解温 度为大约270。C。4. 3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氬-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的未溶剂化结 晶物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述未溶剂化结晶物的X 射 线粉末衍射图案在大约19、 19.5和25度20处有峰。5. 如权利要求4所述的用途，其中所迷3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氢-异 吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的未溶剂化结晶物的差示扫描量热法最大熔解温 度为269°C 。6. 3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氩-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的未溶剂化结 晶物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述未溶剂化结晶物的X 射线粉末衍射图案在大约21、 23和24.5度20处有峰。7. 如权利要求l-6所述的用途，其中所述的癌是多发性骨髓瘤。8. 如权利要求l-6任一项所述的用途，其中所述的癌是转移性黑素瘤。9. 如权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述的癌是局限性黑色素瘤。10. 如权利要求l-6任一项所述的用途，其中所述的癌是前列腺癌。11. 如权利要求l-6任一项所述的用途，其中所述的癌是卯...
【专利技术属性】
技术研发人员：杰罗米B杰奥迪斯，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：US[]
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