预防或治疗局部缺血性疾病的药剂制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗或预防由局部缺血导致细胞损伤的药剂，该药剂包含米达克因（ｍｉｄｋｉｎｅ）族蛋白质作为活性成分；还提供了用于治疗或预防局部缺血性疾患的药剂，该药剂包含米达克因族蛋白质作为活性成分。米达克因对治疗或预防局部缺血性疾患和由局部缺血导致的细胞损伤是有明显疗效的；例如能够显著地预防脑梗塞的形成，它是缺血性脑疾患的典型代表。本发明专利技术的这些治疗和预防药剂对下列脑缺血性疾患是有效的，例如脑梗塞、瞬间性脑缺血性疾病和头外伤，另外对治疗和预防蛛网膜下出血继发的脑血管痉挛、阿耳茨海默氏病、阿耳茨海默型老年性疾呆和脑血管老年性痴呆等以及其他脑血管疾病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病和肌萎缩性退化疾患等均是有效的。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于预防或治疗局部缺血性疾病的药剂，含有米达克因(midkine，以下缩写为MK)作为活性成分。
技术介绍
局部缺血是这样一种状态，身体局部的血流完全被阻塞或者大为减少，导致缺氧、基质供应减少和代谢产物蓄积。尽管局部缺血的程度取决于血管梗阻敏度、它的持续时间、组织对它的敏感性和侧副血管的发育程度，机能障碍通常发生在局部缺血的器官或组织中，长时间的局部缺血导致受影响组织的萎缩、变性和坏死。缺血性脑血管损伤的形成机理分为三种类型，栓塞、栓子和血液动力。所有这三种类型的主要病理状态都是脑缺血，其严重性和持续时间定义了脑组织损伤的程度。在严重缺血的部位，神经和内皮细胞迅速受到不可逆损伤，由于坏死形成典型的梗塞病灶。尽管血流适度地下降和缺血半影部的神经细胞功能被暂停了，它们的存活能力并没有丧失，当循环通过侧副血管重新开始时，剩余的脑血管系统能够恢复其功能。在影响冠状动脉并导致心肌缺血的缺血性心脏病中，缺血性心肌细胞损伤程度随着冠状动脉梗阻的时间延长，从可逆的细胞损害发展到不可逆的细胞损害。可以想见，预防这种由局部缺血导致的细胞病或者刺激受损害细胞的再生的药物提供了缺血性脑和心脏疾患的基本疗法。基于这种概念，据报道已经筛选出有效预防和治疗瞬间性脑缺血继发的神经细胞损伤的药物，方法是将缺血脑保护因子候选物质注射到心室或外周血管中，研究该物质在形态上和功能上的作用。例如，prosaposin对蒙古沙土鼠的心室内给药显著减轻了局部缺血后的学习能力丧失，海马CA1区的病理学检查显示，锥体细胞数量比对照组显著增加(Sand，A.等《生物化学与生物物理学研究通讯》204994-1000，1994)。象prosaposin一样，心室内注射睫状神经营养因子(CNTF)和白细胞介素6(IL-6)也被证明以剂量依赖的方式显著提高CA1区锥体细胞和突触的数量(Wen，T-C等《神经科学快报》19155-58，1995)(Matsuda，S.等《神经科学快报》204109-112，1996)。另据报道，心室内注射碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)对缺血海马具有明显的保护作用，不过其方式与prosaposin、CNTF和IL-6不同(Wen，T-C等《神经科学》65513-521，1995)。不过，这些保护因子对缺血性脑疾患的作用机理尚未被详细阐明。专利技术的公开本专利技术提供一种新颖的药剂，用于治疗或预防多种由细胞死亡导致的疾病，细胞死亡是由局部缺血或应激反应引起的，该药剂包含一种米达克因(MK)族蛋白质作为活性成分。更确切地说，本专利技术提供(1)一种药剂，用于治疗或预防由局部缺血或应激反应导致的细胞病，该药剂包含一种米达克因(MK)族蛋白质作为活性成分；(2)根据(1)的药剂，其中所述的由局部缺血或应激反应导致的细胞病发生在脑实质；(3)根据(2)的药剂，其中所述的脑实质是海马CA1区中的锥体细胞；(4)一种药剂，用于治疗或预防由细胞病导致的疾病，细胞病是由局部缺血或应激反应引起的，该药剂包含一种米达克因(MK)族蛋白质作为活性成分；(5)根据(4)的药剂，其中所述的由局部缺血引起的疾病是脑梗塞；和(6)根据(4)的药剂，其中所述的由局部缺血引起的疾病是心肌梗塞。米达克因(MK)是与肝素结合的分泌蛋白，碱性氨基酸和半胱氨酸中含有丰富的MK。它是作为一种在由视黄酸诱发的胚胎肿瘤细胞分化过程中被瞬时表达的基因产物而被发现的(Kadomatsu，K.等《生物化学与生物物理学研究通讯》1511312-1318，1988；Tomomura，M.等《生物化学杂志》26510765-10770，1990；Tomomura，M.等《生物化学与生物物理学研究通讯》171603，1990)。MK与后来被发现的多效蛋白(pleiotrophin)(PTN)具有45％同源性(Merenimies，J.& Rauvala，H.《生物化学杂志》26516721-16724，1990)，因此MK和PTN构成MK族(Muramatsu，T.《Dev.Growth Differ.》361-8，1994)。人们已经积累了很多关于MK功能的资料，现在很可能发现更新、更重要的功能。MK的主要功能包括下列五种1)神经营养因子活性(MK刺激神经细胞的存活和轴突分枝(Muramatsu，H.等《发展生物学》159392，1993；Michikawa，M.等《神经科学研究杂志》35530，1993；Kikuchi，S.等，160，1993))；2)创伤治愈(MK减轻和预防由长时间白光刺激引起的视黄膜变性(Unoki，K.等《眼科学与视觉科学》354063，1994)，在实验性大鼠脑和心肌梗塞早期的梗塞病灶附近诱发MK表达(Yoshida，Y.等《脑发育研究》8525-30，1995；Obama，H.等《抗癌研究》18145-152，1998))；3)个体发育(MK被瞬时表达的峰值出现在胚胎中期，后期主要蓄积在肾中)；4)纤溶系统的活化(浓度为10ng/ml的MK使牛主动脉血管内皮细胞的纤溶酶原激活物活性升高三至五倍(Kojima，S.等《生物化学杂志》2709590，1995))；和5)癌症(MK频繁地表达在维耳姆斯氏瘤、乳腺癌、肺癌、成神经细胞瘤，食道癌、胃癌、结肠癌和肝细胞瘤中(Tsutsui，J.等《癌症研究》531291，1933；Garver，R.I.等《癌症》741584，1994；Garver，R.I.等《美国呼吸细胞分子生物学杂志》9463，1993；Nakagawa，A.等《癌症研究》551792，1995；Aridome，K.等《日本癌症研究》86655，1995)。如上所述，在实验性大鼠脑梗塞后早期的梗塞病灶附近诱发MK的表达，并已证明它仅在星形细胞中被表达(Yoshida，A.等《脑发育研究》8525-30，1995)。大鼠前脑发展成瞬间性缺血后的第四天，与MK共同构成一族的PTN也是在海马中被强烈表达的，主要是在CA1区，并集中在星形细胞中(Takeda，A.等《神经科学》6857-64，1995)。按照惯例，伴随局部缺血而产生的星形细胞活化被认为起到保护细胞的作用。MK和PTN在发生局部缺血后的中枢神经系统修复过程中可起到一定作用。本专利技术人假定MK可能在脑梗塞发作后的患者内被瞬时表达，并测定了150位健康个体和36位脑梗塞患者血清中的MK浓度。健康个体的平均MK血清浓度为0.3ng/ml，患者为0.9ng/ml。而且，从刚发展成疾患之后的患者和梗塞面积更大的患者采集的血清样本中，MK浓度趋向于更高。这些现象被认为是由局部缺血区附近被瞬时表达的MK的循环引起的。最近报道在由外伤、局部缺血等导致的神经损伤中，各种不同神经营养因子的表达提高了(Frautschy，S.A.等《脑研究》553291，1991；Haynes，L.W.《神经生物学》2263，1988)。这些神经营养因子可能参与了神经损伤的修复机理，并直接地或间接通过胶质细胞作用于神经细胞，在其存活和修复中起到重要作用。基于这些报道，本专利技术人利用脑缺血的实验模型，检查了MK的机理是否象其他神经营养因子一样参与修复神经损伤。将MK从心室内注射到该模型的蒙古沙土鼠中，为了在形本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药剂，用于治疗或预防由局部缺血或应激反应导致的细胞病，该药剂包含一种米达克因（ＭＫ）族蛋白质作为活性成分。

【技术特征摘要】
JP 1997-9-26 279435/971.一种药剂，用于治疗或预防由局部缺血或应激反应导致的细胞病，该药剂包含一种米达克因(MK)族蛋白质作为活性成分。2.根据权利要求1的药剂，其中所述的由局部缺血或应激反应导致的细胞病发生在脑实质。3.根据权利要求2的药剂，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉田义弘，池松真也，佐久间贞俊，小田宗宏，
申请(专利权)人：吉田义弘，村松乔，
类型：发明
国别省市：JP[日本]