本发明专利技术涉及一种手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物的合成方法及其部分中间产物与最终产物，所述方法选用已经在市场上商业化的原料或者易制备的卤代吡啶烷基酮或者芳环酮的原料（Ⅰ）为初始原料，其中Ｘ为Ｆ或Ｃｌ，Ｒ１为Ｃ１～Ｃ８的烷基或者Ｃ３～Ｃ８的环烷基，经过条件温和的化学反应过程得到最终产物（Ⅱ），其中Ｒ１为Ｃ１～Ｃ８的烷基或者Ｃ３～Ｃ８的环烷基，Ｒ２为Ｈ或者Ｃ１～Ｃ８的烷基或者Ｃ３～Ｃ８的环烷基或者Ｃ７～Ｃ９的苄基，醇手性中心为Ｓ或者Ｒ构型，为制备手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物提供了一种新的思路和方法；所述中间产物为（Ⅲ），醇手性中心为Ｓ或者Ｒ构型；所述最终产物为（Ⅳ），醇手性中心为Ｓ或者Ｒ构型。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物的合成方法及其部分中间产物与最终产物。
技术介绍
手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物被引入到肽类药物中用以修饰肽链结构，增强其在生物活体内的稳定性和活性；另外也可用来作为抑制剂或者抗氧化剂，预防如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、动脉硬化等恶性增殖性失调疾病，从而到达用来治疗癌症、肿瘤的目的；比如，1-S-(2-氨基吡啶-3-基)-1-丙醇被用于有丝分裂的驱动蛋白抑制剂的合成中(药物专利EP1942899)，此类药物候选物是重要的用于治疗细胞增殖性疾病的药物。 现阶段，制备此类化合物的方法主要有以下两类 1.以 为原料，用手性的CBS进行手性还原，再进行催化氢化脱苄基；但由于氮原子的影响，用手性CBS还原，得到的醇的对映体的纯度(ee)只有50～60％，实际运用价值不大。 2.以 为原料，用NaBH4还原得到外消旋的醇，再进行拆分，但由于是苄位醇，在拆分过程很容易外消旋化，基本无工业化应用的价值。 以上两类合成方法因为拆分条件很难控制，从而得到的产品易消旋或者对映体的纯度(ee)值不高，不适合规模化生产。因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条进行规模化生产的切实可行的合成路线。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物的合成方法，该方法原料易得，反应纯度收率较高，工艺条件稳定，操作简单，适用于规模化生产，为制备手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物供了一种新的思路和方法。 本专利技术所要解决的另一技术问题在于提供上述手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物的合成方法的部分中间产物与最终产物。 为解决上述技术问题本专利技术的技术方案 一种手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物的合成方法，选用已经在市场上商业化的原料或者易制备的卤代吡啶烷基酮或者芳环酮的原料 为初始原料，其中X为F或C1，R1为C1～C8的烷基或者C3～C8的环烷基，经过条件温和的化学反应过程得到最终产物 其中R1为C1～C8的烷基或者C3～C8的环烷基，R2为H或者C1～C8的烷基或者C3～C8的环烷基或者C7～C9的苄基；醇手性中心为S或者R构型；具体制备步骤如下 (1)在醚类溶剂和还原剂、催化剂存在下，原料 生成 其中R1为C1～C8的烷基或者C3～C8的环烷基，醇手性中心可以S或者R；醚类溶剂用量为每克主原料 10～40mL；原料 与还原剂的摩尔比用量为10.7～2；原料 与催化剂摩尔比用量为10.02～0.1还原反应温度为25±5℃； (2)在醇类溶剂和氨化剂存在下， 被氨化，生成 其中R1为C1～C8的烷基或者C3～C8的环烷基，R2为H或者C1～C8的烷基或者C3～C8的环烷基或者C7～C9的苄基；醇手性中心可以S或者R；氨化反应温度为35±5℃； 与氨化剂的摩尔用量为15～20，允许误差<5％；醇类溶剂用量为每克 5～22mL。 本专利技术所述手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物主要是指 和 这一对对映体。 上述步骤(1)中醚类溶剂用量为每克主原料 20～35mL；原料 与还原剂的摩尔比用量为10.8～1.6；原料 与催化剂摩尔比用量为10.04～0.08还原反应温度为25±3℃；步骤(2)中氨化反应温度为35±3℃； 与氨化剂的摩尔用量为18～18，允许误差<5％；醇类溶剂用量为每克 8～18ml。 上述步骤(1)中醚类溶剂用量为每克主原料 为22～30mL；原料 与还原剂的摩尔比用量为10.9～1.2；原料 与催化剂摩尔比用量为10.05～0.07还原反应温度为25±1℃；步骤(2)中氨化反应温度为35±1℃； 与氨化剂的摩尔用量为110～12，允许误差<5％；醇类溶剂用量为每克 为10～16ml。 上述步骤(1)中醚类溶剂包括乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或二苯醚；还原剂包括硼烷二甲硫醚或乙硼烷；催化剂包括S-甲基噁唑硼烷或者R-甲基噁唑硼烷；步骤(2)中醇类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或者丁醇；氨化剂包括液氨、氨水、甲胺、乙胺、或者苄胺。 上述步骤(1)中醚类溶剂是四氢呋喃，还原剂是硼烷二甲硫醚；步骤(2)中的醇类溶剂是甲醇，氨化剂是液氨或者甲胺。 上述步骤(1)中 R1为乙基，X为氟，即 醇手性中心为S或者R构型； 上述一种手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物的合成方法的中间产物，为1-S-(2-氟吡啶-3-基)-1-丙醇， H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 0.688(-CH3，t)，δ 1.352(与CH3上相连的CH2上的H，m)，δ 4.418(与羟基相连的-CH上的H，m)，δ 5.099(-OH上的H，d)，δ 7.425(吡啶环5位上H，m)，δ8.121(吡啶环4位上H，d)，δ8.391(吡啶环6位上H，d)。 上述步骤(2)中 R1为乙基，R2为H，即 醇手性中心为S或者R构型。 上述一种手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物的合成方法的最终产物，为1-S-(2-氨基吡啶-3-基)-1-丙醇， H-NMR (300MHZ，CDCl3)，δ 0.672(-CH3，t)，δ 1.261(CH2，m)，δ 4.418(与羟基相连的-CH上的H，m)，δ 5.099(-OH上的H，d)，δ 6.351(NH2，s)， δ 6.531(吡啶环5位上H，m)，δ7.351(吡啶环4位上H，d)，δ 8.001(吡啶环6位上H，d)。 上述最终产物可被引入到肽类药物中用以修饰肽链结构，增强其在生物活体内的稳定性和活性；可用来作为抑制剂或者抗氧化剂，用于制备预防如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、动脉硬化等恶性增殖性失调疾病的药物。 本专利技术的优越性 1、本专利技术采用的原料均易得到，且价格便宜；所用原料均为商业化的原料或者易制备的原料，可以满足规模化生产的需要； 2、本专利技术采用的是带手性源的合成方法，目前已得到光学纯度98～99.8％目标产物； 3、本专利技术所采用的化学反应条件温和，整个工艺过程中的反应，均无高温反应，反应后可以直接得到高化学纯度、高对映体的纯度(ee)的产品，产品无需重结晶或者柱层析获得，且该工艺技术上已成熟，具备规模化生产的能力； 附图说明 图1合成 (醇手性中心为S或者R)的化学反应过程 结合图1可以更加直观的理解上述专利技术的技术方案。 具体实施例方式 (对于实施方式中出现的区间范围，是由于在一次试验中温度随反应过程的进行会出现一定的浮动。) 实施例1 (1)制备1-S-(2-氟吡啶-3-基)-1-丙醇， 向5L反应瓶加入1.7kg四氢呋喃(25mL/g)、34.2g硼烷二甲硫醚(0.9eq.)，向体系加入8.3gS-甲基噁唑硼烷(0.06eq.)，加料完毕，25～26℃搅拌3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物的合成方法，其特征在于：选用＊＊＊为初始原料，其中Ｘ为Ｆ或Ｃｌ，Ｒ１为Ｃ１～Ｃ８的烷基或者Ｃ３～Ｃ８的环烷基，经过条件温和的化学反应过程得到最终产物＊＊＊，其中Ｒ１为Ｃ１～Ｃ８的烷基或者Ｃ３～Ｃ８的环烷基，Ｒ２为Ｈ或者Ｃ１～Ｃ８的烷基或者Ｃ３～Ｃ８的环烷基或者Ｃ７～Ｃ９的苄基；醇手性中心为Ｓ或者Ｒ构型；具体制备步骤如下： （１）在醚类溶剂和还原剂、催化剂存在下，原料＊＊＊生成＊＊＊，其中Ｒ１为Ｃ１～Ｃ８的烷基或者Ｃ３～Ｃ８的环烷基，醇手性 中心可以Ｓ或者Ｒ；醚类溶剂用量为每克主原料＊＊＊ １０～４０ｍＬ；原料＊＊＊与还原剂的摩尔比用量为１∶０．７～２；原料＊＊＊与催化剂摩尔比用量为１∶０．０２～０．１：还原反应温度为２５±５℃； （２）在醇类溶剂和氨化剂存在下，＊＊＊ 被氨化，生成＊＊＊，其中Ｒ１为Ｃ１～Ｃ８的烷基或者Ｃ３～Ｃ８的环烷基，Ｒ２为Ｈ或者Ｃ１～Ｃ８的烷基或者Ｃ３～Ｃ８的环烷基或者Ｃ７～Ｃ９的苄基；醇手性中心可以Ｓ或者Ｒ；氨化反应温度为３５±５℃；＊＊＊与氨化剂的摩尔用量为１∶５～２０，允许误差＜５％；醇类溶剂用量为每克＊＊＊ ５～２２ｍＬ。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，詹姆斯盖吉，陈朝勇，黄海波，
申请(专利权)人：凯莱英医药化学天津有限公司，凯莱英生命科学技术天津有限公司，凯莱英医药化学阜新技术有限公司，吉林凯莱英医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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