新型三萜衍生物及其药物用途制造技术

本发明专利技术涉及不同类型的ＮＯ供体通过连接基团，以酯键或酰胺键分别与肝病治疗药物齐墩果酸（ＯＡ）或乌苏酸（ＵＡ）相偶联而成的一氧化氮供体型ＯＡ或ＵＡ衍生物；生物活性研究表明，部分化合物具有杀伤肝肿瘤细胞的作用，具有治疗肝癌的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及齐墩果酸或乌苏酸衍生物及其药物用途，具体为不同类型的一氧化氮(简 称NO，下同)供体通过酯键或酰胺键与具有肝病治疗作用的齐墩果酸或乌苏酸偶联的化合 物，及其在抗肝肿瘤方面的应用。
技术介绍
齐墩果酸(简称OA，下同)或乌苏酸(简称UA，下同)广泛存在于植物界，临床上 用于治疗慢性肝炎、肝硬化及恶性肿瘤等，但尚存在生物利用度较低、疗效不十分理想等 问题(参见熊筱娟，陈武，肖小华，等.乌索酸与齐墩果酸对小鼠实验性肝损伤保护作 用的比较[J].江西师范大学学报(自然科学版)，2004， 28(6): 540~543.王立新，韩广轩， 刘文庸，等.齐墩果酸的化学及药理研究[J].药学实践杂志，2001, 19 (2): 104-107; 陈武，熊筱娟，李开泉，等.乌索酸治疗急性病毒性肝炎的临床研究[J]. 2001， 13(1): 1~3.OA UA近年来，大量研究表明，细胞凋亡是引起各种肝细胞损伤的重要原因。而NO在细胞 凋亡过程中具有双向调节作用体内持续低浓度的NO (无论是内源性的还是外源性的)可 抑制细胞凋亡，对细胞具有保护和促其生长的作用；体内高浓度的NO可产生细胞毒性， 诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移。NO供体是一类在体内经酶和非酶作用释 放一定量NO的化合物，己有报道一些NO供体选择性地在肝脏内释放少量NO，可用于治 疗肝炎、肝硬化等肝脏疾病。另有报道一些NO供体可经酶的活化特异性地在肝肿瘤部位 释放NO，杀灭癌细胞。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是基于NO的双向调节作用，如何应用药物设计的基本理 论，设计、合成结构类型新颖、释放NO机制多样化的NO供体型OA或UA衍生物，并 对它们进行生物活性筛选，以获得具有保肝作用或特异性抗肿瘤效应的新型肝病治疗药物。 本专利技术还要于提供一种新型肝病治疗药物的可工业化生产的制备方法。为解决上述问题本专利技术提供如下技术方案。 1.通式I化合物其中，R!代表H， CF3CO; R2代表H或CH3; R3代表H或CH3; R4代表不同碳链长度的脂肪烃基或芳香烃基。 2.通式II化合物其中，R!代表H， CF3CO; R2代表H, CH3; R3代表H， CH3; R4代表不同碳链长度的脂 肪烃基或芳香烃基；Rs代表Ph，S02Ph; X代表O, NH。3.通式ra化合物， CH2Ph; R2代表H， CH3; 113代表H， CH3; R4代表-(012)2-, -CH-CH-:-Ph-(O); R5代表不同碳链长度的脂肪烃基或芳香烃基。4.通式IV化合物其中，Ri代表H， C2H5， CH2Ph; R2代表H， CH3; 113代表H， CH3; R4代表-(012)2-， -CH-CH-,-Ph-(O); R5代表不同碳链长度的脂肪烃基或芳香烃基，R6代表Ph,S02Ph。通式I化合物的制备方法，其特征在于OA(UA)与相应的BrR4Br反应生成酯la;或者 OA (UA)与三氟乙酸酐反应制得混合酸酐，再与HOR4Br反应，生成酯lb， la或lb再与硝酸银反应得目的物；其中一些在碳酸氢钠(钾)存在下脱三氟乙酰基得其它I类化合物。la或lb其中，R4代表H， CF3CO; R2代表H， CH3; R3代表H， CH3; R4代表碳链长度的脂肪烃基或芳香烃基。具体反应步骤为OA or UA +BrR4Br~ 1a AgNQ3 |或1) (CF3CO)20 AgN03 OAorUA - ib ~^——2) HOR4Br通式II化合物的制备方法，其特征在于OA(UA)与三氟乙酸酐反应生成混合酸酐，再与含 羟基或氨基的呋咱氮氧化物2a反应制得部分II类化合物；其中一些在碳酸氢钠(钾)存在 下脱三氟乙酰基得其它II类化合物。HXR4 R5 Wo其中，R4代表碳链长度的脂肪烃基或芳香烃基；R5代表Ph，S02Ph; X代表O， NH。 具体反应步骤为1) (CF3CO)20 OA or UA ~^~^~~||2) 2a3) NaHC03通式ni化合物的制备方法，其特征在于OA (UA)与相应的溴代烷(&Br)反应成酯，再 与丁二酸酐或邻苯二甲酸酐在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下得3a, 3a与阿魏酸或对羟 基桂皮酸的酯类衍生物在二环己基碳二亚胺(DCC)及DMAP催化下縮合，最后与硝酸银 进行取代反应。、COOF^HOOCF^COO,3ii其中，R！代表H, C2H5, CH2Ph; R2代表H， CH3; R3代表H， CH3; R4代表-(012)2-, -CH=CH-， -Ph-(o)。具体反应步骤为O一UA + RlBr_^ O, & HOR严A,通式IV化合物的制备方法，其特征在于3a与含羟基或氨基的呋咱氮氧化物2a在DCC及DMAP催化下縮合。(3a， 2a的结构同上)。 具体反应步骤为，。+ ,。 DCC/DMAP 3a十2a_iv以下为本专利技术化合物的实施例，这些实施例并不意味着对本专利技术的限制。 附图说明图1不同浓度下样品对HepG2的抑制率(％) 实施例11) 乌苏酸-2-溴乙酯(la!)UA (1.0g，2.19mmo1)悬浮于15ml丙酮中，加三乙胺(2ml)使完全溶解，室温搅拌下 加入l， 2-二溴乙烷(l.Oml， 11.5mmo1),搅拌回流反应6小时，滤除不溶物，滤液浓縮， 柱层析[乙酸乙酯石油醚(60~卯°0=1: 4(V: V)]，得白色固体0.80g,收率65%， mp: 150-152。C。2) 乌苏酸-2-硝氧乙酯(I。lai (0.4g, 0.71mmo1)溶于乙腈和四氢呋喃的混合溶剂中，加入硝酸银(177tng， 1.06mmoD ，闭光回流反应6小时，滤除黄色的溴化银沉淀，滤液浓縮，得淡黄色油状物， 柱层析[乙酸乙酯石油醚(60~90°C) =1: 4 (V: V)]，得纯品0.3g，收率77.6%,mp: 178 ~180°C。ESI-MS : 568 [M+Na]+ ;IR (KBr, em): 3447 (OH)， 1730 (C=0), 1632 (ON02);!H-NMR (300MHz, CDC13)， S (ppm): 0.71(s, 3H， CH3)， 0.78 (s, 3H, CH3)， 0.90(s, 3H, CH3), 0.93 (s, 3H, CH3), 0.98 (s， 3H, CH3)， 1.13 (s, 3H， CH3), 1.49 (s, 3H， CH3), 2.82 2.86(m, 1H， Ci8-H ), 3.20~3.24(m, 1H, 3 a -H)， 4.53 (t， 2H， OCH2， J = 6Hz)， 4.13 (t， 2H， OCH2, J = 6Hz)， 5.27~5.29 (brs， 1H，C12-H);Anal. C32H5iN06Found: (%) N2.14 C 70.90 H9.14200810053893.0说明书第6/9页Calcd:(%) N2.57 C 70.42 H9.42实施例2乌苏酸-3-(3-苯磺酰基-2-氧-呋咱-4-氧)-l-甲基丙酯(II!)UA (456mg， 本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物　＊＊＊　其中，Ｒ↓［１］代表Ｈ，ＣＦ↓［３］ＣＯ；Ｒ↓［２］代表Ｈ或ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［３］代表Ｈ或ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［４］代表不同碳链长度的脂肪烃基或芳香烃基。

【技术特征摘要】
1.通式I化合物其中，R1代表H，CF3CO；R2代表H或CH3；R3代表H或CH3；R4代表不同碳链长度的脂肪烃基或芳香烃基。2.通式II化合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R!代表H， CF3CO; R2代表H， CH3; R3代表H， CH3; R4代表不同碳链长度的脂 肪烃基或芳香烃基；Rs代表Ph,S02Ph; X代表O， NH。3.通式III化合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R！代表H， C2H5, CH2Ph; R2代表H， CH3; R3代表H, CH3; R4代表-(CH2)2-, -CH-CH-:-Ph-(O); R5代表不同碳链长度的脂肪烃基或芳香烃基。4.通式IV化合物其中，R!代表H,C2H5，CH2Ph; R2代表H， CH3; R3代表H， CH3; R4代表-(012)2-， -CH=CH-，-Ph-(O》R5代表不同碳链长度的脂肪烃基或芳香烃基，R6代表Ph，S02Ph。5.权利要求1的通式I化合物的制备方法，其特征在于OA(UA)与相应的BrR4Br反应 生成酯la;或者OA (UA)与三氟乙酸酐反应制得混合酸酐，再与HOILtBr反应，生成酯 lb， la或lb再与硝酸银反应得目的物:其中一些在碳酸氢钠(钾)存在下脱三氟乙酰基得 其它I类化合物。la或lb其中，Ri代表H， CF3CO: R2代表H， CH3; R3代表H， CH3; R4代表碳链长度的脂肪烃基或芳香烃基。具体反应步骤为OA or UA +BrR4Br_>1a A9N03 |或1) (CF3CO)20 AgN03 OAorUA - ^ 1b ~^~~2) HOR4Br6...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志凤，
申请(专利权)人：王志凤，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]