本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类４－喹诺酮及４Ｈ－１，４－苯并噻嗪衍生物，该衍生物为４－喹诺酮的３位和６位及母核进行结构改造所获得的产物。本发明专利技术还公开了这些４－喹诺酮及４Ｈ－１，４－苯并噻嗪类衍生物的制备方法以及使用这些新型衍生物用于镇静催眠的用途。
【技术实现步骤摘要】
,4-苯并噻嗪类衍生物、其制备方法及用途的制作方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类4-喹诺酮及4H-1, 4-苯并噻嗪衍生物，该衍生 物为4-喹诺酮的3位和6位及母核进行结构改造所获得的产物。本专利技术还公开了这些4-喹诺 酮及4H-1, 4-苯并噻嗪类衍生物的制备方法以及使用这些新型衍生物用于镇静催眠的用途。失眠是现代社会影响人类健康的严重疾病之一，睡眠不足会使人体免疫力下降，抗病和 康复的能力低下，诱发多种疾病。因此，失眠的药物治疗是非常值得关注的问题。目前临床 上用于治疗失眠的药物主要为苯二氮卓类镇静催眠药，此类药物治疗失眠疗效较好，但存在 长期使用过程中易于产生比较严重的耐药性和依赖性，常出现反跳失眠现象。非苯二氮卓类镇静催眠药疗效较好，耐药性和依赖性较小，因此，在临床上已有越来越 广泛的应用。研究发现，3， 6-二取代-4-喹诺酮类衍生物(1)为GABAA受体激动剂，结构如下。化合物(1)选择作用于Y-氨基丁酸受体上的苯二氮卓位点，为全新的具有镇静催眠作 用的非苯二氮卓类化合物。人们对4-喹诺酮的3,6位进行了结构改造研究，发现了一系列对 苯二氮卓位点有高亲和力的配体，部分化合物显示对cn亚基有选择性。(参见E. Lager, P. Andersson， J, Nilsson, I. Pettersson, E. 0. Nielsen, M. Nielsen, 0. Sterner and T. Liljefors, J.她d. Cta., 2006, 49， 2526.)根据计算机辅助药物设计的研究结果，我们也发现，对4-喹诺酮的3,6位进行结构改造， 将有利于增加配体和苯二氮卓位点的亲和力。本专利技术公开了一类新型的4-喹诺酮及4H-1, 4-苯并噻嗪衍生物，通过对4-喹诺酮的3位、 6位以及母核进行结构改造，从而提供了一系列具有通式(I)结构特性的衍生物。通式(I)
技术介绍
专利技术内拓展了现有GABAA受体激动剂类药物的结构特征和结构范围。本专利技术的另一目的是提供上述药用组合物在制备治疗失眠的药物方面的用途。 新型4-喹诺酮类及4H-l,4-苯并噻嗪类衍生物或其可药用盐<formula>formula see original document page 4</formula>其中X代表NH或O;Y代表C时，n=l; R/代表F、 Cl、 Br、 I、 CF3、 N02、 CH3、 PhCH2; R2代表C3H7、 C4H9、 HOC2H5、 NH2C2H5、 NH2C3H7;Y代表S时，n=l,2; R'代表F、 Cl、 Br、 I、 CF3、 N02、 CH3、 C2H5、 C3H7、 i-C3H7、上述衍生物中优选的化合物是其中rM戈表Cl、 Br、 i、 CH3。 R2代表n-C3H7、 HOC2H5。 X代表NH。 Y代表C， n=l; Y代表S， n=l，2。更为优选的化合物是6-氯-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3- (N-丙基)甲酰胺； 6-氯-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3- (N-(2-羟基乙基))甲酰胺; 6-氯-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3- (N-丁基)甲酰胺； 6-溴-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3- (N-丙基)甲酰胺； 6-溴-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3- (N-(2-羟基乙基))甲酰胺;r2代表C2Hs、 n-C3h7、 n-C4h9、 i-C3h7、 i-C4h9、、n-C5Hn、 HOC2H5、 NH2C2H5、nh2c3h.6-溴-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3- (N-丁基)甲酰胺； 6-碘-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3- (N-丙基)甲酰胺； 6-碘-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3- (N-(2-羟基乙基))甲酰胺； 6-碘-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3- (N-丁基)甲酰胺； 6-甲基-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3- (N-(2-羟基乙基))甲酰胺； 6-甲基-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3- (N-丁基)甲酰胺；6-氯-4-羰基-l,4-二氢喹啉-3-羧酸丙酯；6-氯-4-羰基-l ,4-二氢喹啉-3-羧酸羟乙酯；6-氯-4-羰基-l，4-二氢喹啉-3-羧酸丁酯；6-溴-4-羰基-l ,4-二氢喹啉-3-羧酸丙酯； 6-溴-4-羰基1,4-二氢喹啉-3-羧酸羟乙酯； 6-碘-4-羰基-l,4-二氢喹啉-3-羧酸丙酯； 6-碘-4-羰基-l ，4-二氢喹啉-3-羧酸羟乙酯；6- 碘-4-羰基-l,4-二氢喹啉-3-羧酸丁酯；1 -氧代-7-氯-姐-1,4-苯并噻嗪-2-羧酸乙酯；7- 氯-紐-1,4-苯并噻嗪砜-2-羧酸乙酯。本专利技术的4-喹诺酮衍生物(I)可用下列方法制备得到Ri代表Cl、 Br、 I、 CH3; R2代表C3H7、 C4H9、 HOC2H5; Y代表C, n=l;当X为NH时，制备步骤包括a、 乙氧亚甲基丙二酸二乙酯和对氯(溴、碘、甲基)苯胺反应；b、 在二苯醚加热回流条件下，分批加入步骤a产物；C、将步骤b的产物在对甲苯磺酸催化下与正丙胺(乙醇胺、正丁胺)反应；d、将步骤c的产物柱层析，得到通式(I) 4-喹诺酮衍生物。当X为O时，制备步骤包括a、 乙氧亚甲基丙二酸二乙酯和对氯(溴、碘、甲基)苯胺反应；b、 在二苯醚加热回流条件下，分批加入步骤a产物；c、 将步骤b的产物于10%NaOH溶液碱性水解；d、 将步骤c的产物用HCl中和，调pH值7左右，抽滤；e、 将步骤d的产物在无水DMF催化下，于氯化亚砜中回流；f、 将步骤e的产物在对甲苯磺酸催化下与正丙醇(乙二醇、正丁醇)反应；g、 将步骤f的产物柱层析，得到通式(I)4-喹诺酮衍生物。本专利技术的4H-l,4-苯并噻嗪衍生物(I)可用下列方法制备得到R^代表Cl、 Br、 I、 CH3; R2代表C2H5、 n-C3H7、 C4H9、 HOC2H5; Y代表S， n=l，2;当X为NH时，制备步骤包括a、 对氯(溴、碘、甲基)苯胺与浓盐酸和水，制得对氯苯胺盐酸盐；b、 在步骤a溶液中分批加入KSCN;c、 将步骤b的产物和氯仿混合，搅拌下逐滴滴加溴的氯仿溶液，升温至回流；d、 将步骤C的产物和四氢呋喃混合，室温搅拌下逐滴滴加亚硝酸异戊酯，升温至回流；e、 将步骤d的产物溶于乙醇，加入水合肼，于N2保护下反应；f、 将步骤e的产物和丙炔酸乙酯溶于乙醇，加入CuI催化，回流反应；g、 将步骤f的产物溶于DMSO，加热反应；h、 将步骤g的产物溶于绝对乙醇，室温搅拌下，逐滴滴加间氯过氧苯甲酸的绝对乙醇溶 液，室温搅拌下反应；i、 将步骤h的产物柱层析，得到通式(I) 4H-l，4-苯并噻嗪衍生物；j、将步骤i的产物在对甲苯磺酸催化下与正丙胺(乙醇胺、正丁胺)反应；k、将步骤j的产物柱层析，得到通式(I) 4H-l,4-苯并噻嗪衍生物。当X为O时，制备步骤包括a、 对氯(溴、碘、甲基)苯胺与浓盐酸和水，制得对氯苯胺盐酸盐；b、 在步骤a溶液中分批加入KSCN;C、将步骤b的产物和氯仿混合，搅拌下逐滴滴加溴的氯仿溶液，升温至回流；d、 将步骤C的产物和四氢呋喃混合，室温搅拌下逐滴滴加亚硝酸异戊酯，升温至回流；e、本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的４－喹诺酮及４Ｈ－１，４－苯并噻嗪类衍生物： ＊＊＊ Ⅰ 其中：Ｘ代表ＮＨ或Ｏ； Ｙ代表Ｃ时，ｎ＝１；Ｒ↑［１］代表：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＣＨ↓［３］、ＰｈＣＨ↓［２］； Ｒ ↑［２］代表Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］、Ｃ↓［４］Ｈ↓［９］、ＨＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］、ＮＨ↓［２］Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］、ＮＨ↓［２］Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］； Ｙ代表Ｓ时，ｎ＝１，２；Ｒ↑［１］代表：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［ ２］、ＣＨ↓［３］、Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］、Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］、ｉ－Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］、＊＊＊、ＰｈＣＨ↓［２］； Ｒ↑［２］代表Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］、ｎ－Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］、ｎ－Ｃ↓［４］Ｈ↓［９］、ｉ－Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］、ｉ －Ｃ↓［４］Ｈ↓［９］、＊＊＊、ｎ－Ｃ↓［５］Ｈ↓［１１］、ＨＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］、ＮＨ↓［２］Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］、ＮＨ↓［２］Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］；。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，付立志，江波，吴晓明，陈易斐，季晖，张超，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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