本发明专利技术公开了一种如式（Ｉ）所示的氮杂环丁酮衍生物的制备方法，该方法是在反应溶剂中，由式（ＩＩ）所示的（２Ｒ，３Ｒ）－环氧丁酸和活性试剂反应生成混合酸酐，在缚酸剂存在下，再与式（ＩＩＩ）所示的Ｎ－芳基乙酸烷基酯反应，反应完毕反应液经后处理得目标化合物（Ｉ），所述的活性试剂为特戊酰氯，所述傅酸剂为下列一种或两种任意比例的混合：三乙胺、４－甲基吡啶、吡啶、Ｎ，Ｎ－二甲氨基吡啶、Ｎ－甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾，所述反应在－２５℃至６０℃之间温度进行。本发明专利技术方法反应条件更温和，操作简便，成本降低，收率更高，适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
种氮杂环丁酮衍生物的制备方法c一w支术领域本专利技术涉及一种氮杂环丁酮衍生物的化学制备方法，具体是指(2R,3S)-N-(乙氧羰基)曱基-N-对-甲氧苯基-2,3-环氧丁酰胺的制备方法。(二)背景纟支术本专利技术涉及的化学物质(2R,3 S)-N-(乙氧羰基)曱基-N-对-甲氧苯 基-2, 3-环氧丁酰胺是合成培南类抗菌药的一个关键中间体，在化学 及制药工业都有很大的应用价值，其结构式如式(I)所示<formula>formula see original document page 5</formula>(i)该化合物的合成制备在专利WO 980769 l(CHOONGWAE PHARMACEUTICAL CO.,LTD,1998.2.26)中有所揭露，具体合成路线 :^下戶斤示(I)<formula>formula see original document page 6</formula>但是该合成路线存在下列问题收率不高；反应温度较低 (-30。C),不利于反应的进行和工业化生产；分离困难，需用色谱 柱进行分离；且绰酸剂的成本较高。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种反应条件更温和，操作简 便，成本降低和收率更高的(2R，3S)-N-(乙氧羰基)曱基-N-对-曱氧苯基 -2,3-环氧丁酰胺的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案在反应溶剂中， 由式(II)所示的(2R,3R)-环氧丁酸和活性试剂反应生成混合酸酐，在缚 酸剂存在下，再与式(m)所示的N-芳基乙酸烷基酯反应，反应完毕反 应液经后处理得如式(I)所示的(2R,3S)-N-(乙氧羰基)曱基-N-对-曱氧 苯基-2，3-环氧丁酰胺，所述的活性试剂为特戊酰氯，所述缚酸剂为下 列一种或两种任意比例的混合三乙胺、4-曱基吡咬、吡咬、N,N-二甲氨基吡啶、N-曱基吗啉、碳酸钠、碳酸钾，所述反应在-25。C至 60。C之间温度进行；<formula>formula see original document page 7</formula>式(I)、式(m)中，R,为C1-C4烷基，R2为芳香基，所述芳香基可以选 自苯基或取代苯基。进一步，所述芳香基优选为取代苯基，所述取代基的个数为一个 或多个，每个取代基各自独立选自下列之一烷氧基、烷基、面代基。 更进一步，所述取代苯基更优选为4-甲氧基苯基或2,4-二曱氧基苯 基。本专利技术中所述缚酸剂最优选为碳酸钠。所述的反应溶剂一般可使用二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。反应溶 剂的用量以(2R,3R)-环氧丁酸的质量计推荐为2 ~ 50 ml/g。本专利技术投料物质的量比(2R,3R)-环氧丁酸N-芳基乙酸烷基酯 活性试剂缚酸剂推荐为1: 0.4~1.2: 1~3: 1~5。所述制备方法具体按照如下步骤进行在反应容器中，加入 (2R,3R)-环氧丁酸和反应溶剂，控制温度在-25。C 50。C加入缚酸剂和 活性试剂，加毕保温反应0.5 ~ 3h,然后加入N-芳基乙酸烷基酯并保 温反应0.5 ~ 3h，然后调整温度至15 ~ 60。C反应2 ~ 20h,用HPLC检 测反应进程；反应完毕反应液经后处理得到目标化合物(I)。所述后处理可以采用如下方法反应液先后用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物，然后用重结晶试剂重结晶得目标化合物(I)。所述重结晶试剂可以是乙醚，石油醚，异丙醚、己烷等溶剂，优选乙醚。与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在本专利技术使用特戊酰氯作为活性试剂，并配合优选的縛酸剂(如极便宜的无机碳酸钠)，使得成本大大降低；反应温度提高，接近室温，反应条件更温和，使得反应更容易进行；用重结晶方法替代柱分离，简化了操作，提高了收率，对于工业化生产具有较大的意义。具体实施例方式下面以具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步的说明，但本专利技术的保护范围不限于此实施例1.(2R，3S)-N-(乙氧羰基)曱基-N-对-曱氧苯基-2，3-环氧丁酰胺在500ml的四口烧瓶中，加入(2R,3S)-环氧丁酸10.2g(0.1mol)溶解在200ml的乙酸乙酯中。冷却到0。C 5。C,在此温度下滴加12.5g(0.134mol)4-曱基吡啶，然后滴加12.5g(0.104mol)特戊酰氯，滴毕，保温2.5hr。然后投入N-(4-曱氧基苯基)乙酸乙酯18.5g(0.089mo1)并在此温度下反应lhr。然后升温至20。C 25。C，反应16hr，用HPLC检测反应进程。反应毕，先后用稀盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水;琉酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物。然后用乙醚重结晶得标题化合物23.5g。(收率90.7%)实施例2.(2R，3S)-N-(乙氧羰基)曱基-N-对-甲氧苯基-2，3-环氧丁酰胺在500ml的四口烧瓶中，加入(2R,3S)-环氧丁酸10.2g(0.1mol)溶解在200ml的乙酸乙酯中。冷却到0。C 5。C,在此温度下滴加15g(0.148mol)三乙胺，然后滴加12.5g(0.104mol)特戊酰氯，滴毕，保温lhr。然后投入N-(4-曱氧基苯基)乙酸乙酯18.5g(0.089mol)并在此温度下反应lhr。然后升温至20。C 25。C，反应14hr,用HPLC检测反应进程。反应毕，先后用稀盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水^琉酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物。然后用乙醚重结晶得标题化合物23g。(收率88.8%)实施例3.(2R，3S)-N-(乙氧ltt)曱基-N-对-曱氧苯基-2，3-环氧丁酰胺在500ml的四口烧瓶中，加入(2R,3S)-环氧丁酸10.2g(0.1mol)溶解在200ml的氯仿中。在20。C 25。C温度下滴加10.6g(0.134mol)吡啶，然后滴加12.5g(0.104mol)特戊酰氯，滴毕，保温0.5hr。然后投入N-(4-曱氧基苯基)乙酸乙酯18.5g(0.089mol)并在此温度下反应L5hr。然后升温至30。C 35。C，反应16hr,用HPLC检测反应进程。反应毕，先后稀盐酸，饱和碳酸氬钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物。然后用己烷重结晶得标题化合物23.3g。(收率90.0%)实施例4.(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-曱氧苯基-2，3-环氧丁酰胺9在500ml的四口烧瓶中，加入(2R,3S)-环氧丁酸10.2g(0.1mol)溶解在200ml的二氯曱烷中。在20。C 25。C温度下加入23g(0.167mo1)碳酸钾，然后滴加12.5g(0.104mol)特戊酰氯，滴毕，保温lhr。然后投入N-(4-曱氧基苯基)乙酸乙酯18.5g(0.089mol)并在此温度下反应0.8hr。然后升温至30。C 35。C，反应16hr,用HPLC检测反应进程。反应毕，先后用稀盐酸，饱和碳酸氢钠，100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物。然后用乙醚重结晶得标题化合物16.0g。(收率:61.9%)实施例5.(2R，3S)-N-(乙氧羰基)曱基-N-对-曱氧苯基-2，3-环氧丁酰胺在500ml的四口本文档来自技高网...
【技术保护点】
如式（Ⅰ）所示的（２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（乙氧羰基）甲基－Ｎ－对－甲氧苯基－２，３－环氧丁酰胺的制备方法，是在反应溶剂中，由式（Ⅱ）所示的（２Ｒ，３Ｒ）－环氧丁酸和活性试剂反应生成混合酸酐，在缚酸剂存在下，再与式（Ⅲ）所示的Ｎ－芳基乙酸烷基酯反应，反应完毕反应液经后处理得目标化合物（Ⅰ），其特征在于所述的活性试剂为特戊酰氯，所述傅酸剂为下列一种或两种任意比例的混合：三乙胺、４－甲基吡啶、吡啶、Ｎ，Ｎ－二甲氨基吡啶、Ｎ－甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾，所述反应在－２５℃至６０℃之间温度进行； ＊＊＊ 式（Ⅰ）、式（Ⅲ）中，Ｒ↓［１］为Ｃ１－Ｃ４烷基，Ｒ↓［２］为芳香基，所述芳香基为苯基或取代苯基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈士明，陶丙胜，杨素清，邓飞彪，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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