(2S,3S)-3-[[(1S)-1-异丁氧基甲基-3-甲基丁基]氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸盐制造技术

本发明专利技术目的是为了用（２Ｓ，３Ｓ）－３－［［（１Ｓ）－１－异丁氧基甲基－３－甲基丁基］氨基甲酰基］环氧乙烷－２－甲酸与有机胺的盐纯化（２Ｓ，３Ｓ）－３－［［（１Ｓ）－１－异丁氧基甲基－３－甲基丁基］氨基甲酰基］环氧乙烷－２－甲酸（在下文中称为羧酸），所述有机胺选自哌嗪、金刚烷胺等，另一目的是为了提供羧酸钠盐结晶，该钠盐具有以下性质且储存稳定性得到提高，因此可用作制备药物的原料。ＤＣＳ：在１７０到１７５℃时观察到放热峰同时伴有重量减轻；红外吸收谱特征吸收带（ＫＢｒ片法）：３２５５，２９５０，２８６０，１６７０，１６３０，１５５０，１４６０，１４３５，１３９５，１３６５，１３１０，１２６０，１１１０，８９０ｃｍ↑［－１］。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3s)－3－氨基甲酰基]环氧乙烷－2－甲酸盐的制作方法专利说明(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2- 甲酸盐 本专利技术是涉及一种(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸盐。如下所示的(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸钠(以下用化合物A指代)表现出组织蛋白酶抑制作用并可用来作为治疗风湿性关节炎和骨质疏松症的药物。(参考专利1WO99/11640) 参考专利1描述了根据下面化学反应式制造化合物A的过程。(参见参考专利1实施例48) 上述化学反应式中初始的酯原料通常是通过柱层析纯化以获得纯化的A化合物。无定形化合物A吸湿性强并且热稳定性差导致在生产该药物时预期会遇见各种问题，因此很难作为药物制剂原料。从而需要提供一种热稳定性好能长期保存的(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸盐结晶。如果按照常规的重结晶或制盐方法将化合物A由游离形态转化为所需的形态来制备化合物A的结晶，产物经常沉淀形成过细的微晶以致不能过滤或偶尔形成琼脂样的胶状形态。另外，由于化合物A极易吸湿，空气中的水分导致化合物A由结晶态转化成无定形状态，结果导致产物的过滤性降低。工业制备化合物A中，采用柱层析法纯化程序较为麻烦。因此也期望提供一种简单的化合物A纯化方法。当化合物A以工业规模制备时，以游离酸形式纯化化合物A是非常重要的。如下文所描述，从下述的有机胺盐制备游离酸形式的化合物A非常简便且在工业上非常有利。另外酯形式的化合物A用碱性的钠或钾化合物水解直接转化成钠盐或钾盐也使制备的过程更加简单有利。本专利技术的目的是提供一种热稳定性良好并可长期保存的(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸钠或钾结晶。本专利技术还有一个目的是提供一种简单且工业上便利的方法制备上述化合物的微晶并提供一种在本制备方法中使用的带有有机胺的该化合物的盐。本专利技术是关于(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸钠结晶，其具有如下特征DSC在170到175℃时观察到放热峰同时伴有重量减轻；并红外吸收谱特征吸收带(KBr片)3255，2950，2860，1670，1630，1550，1460，1435，1395，1365，1310，1260，1110，890cm-1。本专利技术是关于(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸钾结晶，其具有如下特征DSC在177℃时观察到放热峰同时伴有重量减轻；并且红外吸收谱特征吸收带(KBr片)3270，3080，2950，2870，1680，1625，1560，1460，1380，1300，1240，1110，895cm-1。本专利技术还涉及制备(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸钠或钾结晶的方法，包括下面步骤(1)到(6)(1)水解酯形式的(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸，获得(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸，(2)使前述步骤中得到的羧酸与有机胺反应，制备(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸与有机胺的盐，(3)向前述步骤中获得的盐中加酸得到(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸，(4)使前述步骤中得到的羧酸在脂族醇或丙酮与水的混合溶剂中与碱性的钠或钾化合物反应得到钠或钾盐，(5)用脂族醇使前述步骤中得到的钠或钾盐重结晶，并(6)减压干燥前述步骤中的重结晶产物。本专利技术还涉及制备(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸钠或钾结晶的方法，包括下面步骤(1)到(4)(1)使酯形式的(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸与碱性的钠或钾化合物反应，获得(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸钠或钾，(2)使前述步骤中得到的钠或钾盐从丙酮与水的混合溶剂中结晶，以得到钠或钾盐的结晶，(3)用脂族醇使前述步骤中得到的钠或钾盐重结晶，并(4)减压干燥前述步骤中的重结晶产物。本专利技术又涉及一种(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸与有机胺的盐。本专利技术还涉及一种(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸与有机胺的盐，所述有机胺由下式代表(R1)(R2)(R3)N其中R1为氢，或具有1到10个碳原子的直链、支链或环烷基；R2为氢，或具有1到10个碳原子的直链、支链或环烷基或芳烷基；R3为具有1到10个碳原子的直链、支链或环烷基，其可具有选自卤原子、硝基、羟基、羧基、胍基、氨基及芳烷基氨基的取代基；或者R2可与R3结合形成包含连接R2与R3的氮原子的5到7元环(环可能包括附加的氮原子)。本专利技术还涉及(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸与有机胺的盐，所述有机胺选自哌嗪、金刚烷胺、环己胺、二环己基胺、三(羟甲基)氨基甲烷、精氨酸、赖氨酸、苄星(benzathine)和葡甲胺。本专利技术详细说明如下。本专利技术中的(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸钠或钾结晶可根据下面的流程制得。(流程)方法1酯形式(A)→游离形式(B)→与有机胺的盐(C)→游离形式(D)→钠或钾盐(E)→重结晶产物(F)→即时干燥的微晶(G)；另外方法2酯形式(A)→钠或钾盐(E)→重结晶产物(F)→即时干燥的微晶(G)。每一步解释如下。(万法1)(1)酯形式(A)→游离形式(B)的步骤在水与脂族醇如甲醇、乙醇或异丙醇的混合溶剂中，在碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下水解(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸酯(A)，然后中和得到(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸。在上述过程中，开始的(2S，3S)-3-氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸酯为具有脂族醇的酯，优选具有1-6个碳原子的伯醇、仲醇、叔醇，更优选具有乙醇、甲醇、正丙醇或异丙醇的酯。对于合成初始原料的酯，例如(2S，3S)-3-烷氧羰基环氧乙烷-2-甲酸和(1S)-1-异丁氧基甲基-3-甲基丁基胺是按照常规的缩合方法缩合成的(如DCC-HOSu法，酰氯法和酸酐法)。(2)游离形式(B)→与有机胺的盐(C)的步骤使步骤(1)中制备的游离形式(B)在溶剂中与有机胺反应。溶剂包括脂族醇如甲醇、乙醇、正丙醇及异丙醇；脂族醚如二乙醚和二异丙醚；脂族酯如乙酸乙酯；脂族酮如丙酮和甲基乙基酮；及水。它们可单独使用亦可混合使用。考虑到可燃性及毒性，优选的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、水或者它们的混合物。这样即可获得具有所需的有机胺的盐。例如有机胺由下面的化学式表示(R1)(R2)(R3)N其中R1为氢，或具有1到10个碳原子的直链、支链或环烷基；R2为氢，或具有1到10个碳原子的直链、支链或环烷基或芳烷基；R3为具有1到10个碳原子的直链、支链或环烷族(包括交联的环烃基如金刚烷基)，其可具有选自卤原子、硝基、羟基、羧基、胍基、氨基及芳烷基氨基的取代基；或者R2可与R3结合形成包含连接R2与R3的氮原子的5到7元环(环可能包括附加的氮原子)。考虑到成本、毒性和结晶问题，优选的有机胺为哌嗪、金刚烷胺、环己胺、二环己基胺、三(羟甲基)氨基甲烷、精氨酸(优选为L-型)、赖氨酸(优选为D-型或DL-型)、苄星或葡甲胺。具有D-或DL-赖氨酸、苄星、葡甲胺及三(羟甲基)氨基甲烷的盐不需要进一步加工即可直接作为药物使用。(3)与有机胺的盐(C)→游离形本文档来自技高网...

【技术保护点】
（２Ｓ，３Ｓ）－３－［［（１Ｓ）－１－异丁氧基甲基－３－甲基丁基］氨基甲酰基］环氧乙烷－２－甲酸钠结晶，其具有如下特征：ＤＳＣ：在１７０到１７５℃时观察到放热峰同时伴有重量减轻；并在ＫＢｒ片上检测的红外吸收谱特征吸收带：３２ ５５，２９５０，２８６０，１６７０，１６３０，１５５０，１４６０，１４３５，１３９５，１３６５，１３１０，１２６０，１１１０，８９０ｃｍ↑［－１］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：天童温，高桥俊弘，山川富雄，冈井一喜，二桥进，
申请(专利权)人：日本化学医药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]