一类莽草酸类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类莽草酸类化合物及其制备方法和用途。具体地，本发明专利技术涉及一类具有下述结构通式的莽草酸类化合物，其中各取代基的定义见说明书。本发明专利技术的莽草酸类化合物可用于制备抗肿瘤和／或抗结核的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新型莽草酸类化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
莽草酸(shikimic acid):化学名为-3， 4， 5-三羟基-1-环己 烯-l-羧酸，为中草药木兰科八角属多种植物果实中含有的药效成分。近年来，因其抗菌抗 肿瘤作用，对心血管系统的作用而受到广泛关注(邱米等，莽草酸的研究综述，广西林业科 学，2009， 38， (1) ，45-47)。 莽草酸具有碳环糖(carbasugars)的核心结构——多官能团的环己烯结构。目 前已知多种天然产物含有该核心结构，如cyathiformines A_D和Pericosines A_E等系 列化合物。具有这种特征结构的化合物往往具有多种生物活性，如Pericosine A具有 明显的抑制表皮生长因子受体(EGFR)、人拓朴异构酶I1的作用，而且体内活性测试表明 Pericosine A具有一定的抗月中瘤作用(Yamada， T.等；N丽ta， A. Org. Biomol. Chem. 2007， 5,3979-3986)。 莽草酸途径(Shikimate Pathway)是存在于藻类、细菌、真菌和高等植物中的一条 重要代话據径(Paul M. Dewick Medicinal Natural Products :ABiosynthetic Approach, 3rd Edition, ppl37-186)，在该途径中莽草酸在酶的作用下可以转化为对氨基苯甲酸、没 食子酸等，它还是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等3种必需芳香氨基酸的共同前体。而哺乳 类动物不具有莽草酸途径，自身不能合成芳香族氨基酸，必须通过食物摄取。该特性使得 莽草酸途径有可能成为抗菌药物的耙点，尤其是抗结核药物的耙点(Senta M Kapnick & YingZhang， Expert Op in. Drug Discov， (2008) ， 3 (5) ， 565-577)。目前针对该途径的抑制剂 只有(6S)-6-氟莽草酸等少数几种，而且也没有上市药物。因此设计新型的、具有独特生物 活性的莽草酸衍生物具有重要的意义，可以为新型的抗肿瘤药物、抗菌(抗结核)药物奠定^石出。 莽草酸本身存在极性大，口服不易吸收，无法通过血脑屏障等缺点，限制了其作为 药物的应用。人们常将其改造为三乙酰莽草酸(种兆忠等，三乙酰莽草酸对局灶性脑缺血 后脑组织损伤和血液流变学的作用，中国药学，2000，35， (8) ，520-523)、异亚丙基莽草酸 (王宏涛等，异亚丙基莽草酸抗血栓作用的实验研究，药学学报，2002， 37 (4) ， 245-248)。本 申请保留了三乙酰莽草酸的母体结构，并在羧酸位引入芳香结构的活性基团，形成一类新 型的，具有独特生理活性的莽草酸类化合物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是公开一类莽草酸类化合物。 本专利技术的另一 目的是提供一种上述莽草酸类化合物的制备方法。 本专利技术的再一 目的是提供上述莽草酸类化合物的用途。 根据本专利技术的第一个目的，本专利技术提供了一类具有如下结构通式的莽草酸类化合3物 o 其中， R为H或乙酰基；优选地，同时为H或同时为乙酰基；更优选地，同时为乙酰基。 Ar为未取代的或由1-3个取代基所取代的苯基、萘基或含有1-3个选自N、 0和 S中的杂原子的5元杂环基，该5元杂环基非必需地被苯环并合；优选地，为未取代的或由 1-3个取代基所取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基； 所述取代基各自独立地选自Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、硝基、苯基、节氧基、亚甲 二氧基和C1-C4酰基中；优选地，为各自独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、硝基、苯基、 苄氧基、亚甲二氧基和Cl-C2酰基中。 根据本专利技术的第二个目的，本专利技术提供了 一种上述莽草酸类化合物的制备方法。 本专利技术的莽草酸类化合物通过如下步骤制备 O 0 0OAc OAc ORa b c,d 其中，R和Ar的定义同上。当R二乙酰基时，为化合物c。当R二H时，为化合物 d。 反应条件(l)回流，l-3h ;(2)钯催化剂，磷酸钾，甲苯，60。C -120°C，6-10h。 莽草酸的乙酰化反应方法参见文献(毕毅等，中国药科大学学报，2007， 38 (2)， 108-111)，由此得到三乙酰莽草酸a。 步骤1 :三乙酰莽草酸a在二氯亚砜作用下转化为酰氯化合物b ; 步骤2 :酰氯化合物b与芳基硼酸在钯催化剂作用下进行Suzuki偶联得到三乙酰化合物c。 非必需地，三乙酰化合物c在碱性条件下水解脱除乙酰基得到本专利技术的三羟基化 合物d ;所述碱性条件使用的碱为甲醇钠。 根据本专利技术的第三个目的，本专利技术提供了上述莽草酸类化合物在制备药物中的用 途。具体地，为本专利技术的莽草酸类化合物在制备抗肿瘤和/或抗结核的药物中的用途。所 述的肿瘤包括肺癌和结肠癌。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本专利技术。 制备实施例 实施例l(化合物cl): 将500mg三乙酰莽草酸a(毕毅等，中国药科大学学报，2007，38(2)，108-111)。溶 解于5mL二氯亚砜中，回流2个小时后减压旋干，得三乙酰莽草酰氯(化合物b)粗品525mg，可直接用于下一步反应。 在上述三乙酰莽草酰氯(化合物b)粗品中加入70mg Pd(PPh3)4，665mgK3P04 *3H20， 183mg PhB(OH)2(苯基硼酸)和5mL无水甲苯，N2保护下在8(TC反应8h。待反应液冷却 后倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并干燥，旋干后用石油醚乙酸乙酯=4 : 1 硅胶柱层析分离得目标化合物390mg。力NMR :87. 69-7. 66 (m， 2H) ， 7. 58-7. 52 (m， 1H)， 7. 47-7. 42 (m， 2H) ， 6. 30-6. 28 (m， 1H) ， 5. 82-5. 79 (m， 1H) ， 5. 42-5. 35 (m， 1H) ， 5. 32-5. 28 (m， 1H) ，3. 15-3. 06(m， 1H) ， 2. 57-2. 49 (m， 1H) ， 2. 09(s，3H) ，2. 06(s，6H)。收率:72. 5%。 实施例2(化合物c2) 制备过程同实施例l，除了用对甲苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。力NMR: S 7. 62-7. 59 (d， 2H， J = 7. 8) ， 7. 26-7. 23 (d， 2H， J = 7. 8) ， 6. 27-6. 26 (t， 1H， J = 1.8)， 5. 80 (s， 1H) ， 5. 40-5. 35 (m， 1H) ， 5. 32—5. 28 (m， 1H) ， 3. 15—3. 07 (dd， 1H， J = 18. 6， 4. 8)， 2. 56-2. 48(dd， 1H， J = 18. 6， 4. 8) ， 2. 40(s，3H) ，2. 08(s，3H) ，2. 06(s，6H)。收率72%。 实施例3 (化合物c3) 制备过程同实施例l，除了用对甲氧基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。力NMR: S 7. 73-7. 70 (d， 2H， J = 9) 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类具有如下结构通式的莽草酸类化合物：　　＊＊＊　　其中，　　Ｒ为Ｈ或乙酰基；　　Ａｒ为未取代的或由１－３个取代基所取代的苯基、萘基或含有１－３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ中的杂原子的５元杂环基，该５元杂环基非必需地被苯环并合；　　所述取代基各自独立地选自Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、硝基、苯基、苄氧基、亚甲二氧基和Ｃ１－Ｃ４酰基中。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：江敏，贺茜，杨春皓，谢毓元，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]