一类磷酸吡哆醛中间体及其制备方法和应用,以及由其制备磷酸吡哆醛的方法技术

本发明专利技术公开了一类如式Ⅰ所示的磷酸吡哆醛中间体，其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］为相同或不同的烷基。本发明专利技术还公开了其制备方法：在非极性溶剂中，将吡哆醛和Ｎ，Ｎ’－二取代丙二胺进行缩合反应即可。本发明专利技术还进一步公开了磷酸吡哆醛中间体在合成磷酸吡哆醛中的应用，以及由该中间体制备磷酸吡哆醛的方法：将如式Ⅰ所示的磷酸吡哆醛中间体与多聚磷酸，或者Ｐ↓［２］Ｏ↓［５］和磷酸的混合物，或者Ｐ↓［２］Ｏ↓［５］和磷酸水溶液的混合物进行反应，制得醛基保护的吡哆醛多聚磷酸酯，再加入水反应，即可。本发明专利技术制备磷酸吡哆醛中间体以及磷酸吡哆醛的方法均操作简便，条件温和，产率较高，纯度较高。

A class of pyridoxal phosphate intermediates and preparation method and application thereof, and a method for preparing phosphopyridoxal therefrom

Pyridoxal phosphate intermediates, the present invention discloses a kind of the formula I wherein R: 1 and R: 2 for the same or different alkyl. The invention also discloses a preparation method: in nonpolar solvents, the pyridoxal and N, N '- substituted two C two amine condensation reaction. The invention further discloses pyridoxal phosphate intermediates in the synthesis of pyridoxal phosphate, and preparation method of pyridoxal phosphate by the intermediates: pyridoxal phosphate intermediates of the formula I and poly phosphoric acid, mixture or P: 2 O: 5 and phosphoric acid, or a mixture of P case 2: O 5 and aqueous solution of phosphoric acid by the reaction, obtained the aldehyde protection of pyridoxal polyphosphate, then add water to reaction. The preparation of pyridoxal phosphate intermediates and methods of pyridoxal phosphate were simple operation, mild condition, high yield, high purity.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类中间体化合物及其制备方法和应用，具体的涉及一类磷 酸吡哆醛中间体及其制备方法和应用，以及由其制备磷酸吡眵醛的方法。磷酸吡哆醛是维生素B6的一种衍生物，是维生素B6参与蛋白质、脂肪和碳 水化合物的多种代谢反应的一种活性形式。磷酸吡哆醛是氨基酸代谢中的转氨 酶及脱羧酶的辅酶，能促进谷氨酸脱羧，增进Y-氨基丁酸的生成。？氨基丁酸是 一种抑制性神经递质。所有氨基酸转氨酶的辅酶均是磷酸吡哆醛。通过转氨作用，将氨基酸、碳水化合物和脂肪代谢联系起来；通过脱羧作用，可生成多种 生物活性物质，如组胺、血清素、Y-氨基丁酸(GABA)、乙醇胺、羟基酪胺、牛 磺酸。磷酸吡哆醛还参与造血，它是S-氨基Y-酮戊酸(ALA)合成酶的辅酶。 而ALA合成酶是血红素合成的限速酶。磷酸吡P多醛还作为糖原磷酸化酶的重要 组成部分，参与糖原分解为1-磷酸葡萄糖的过程。此外，磷酸吡哆醛还参与脂 肪代谢，促进白细胞生长等。自从发现磷酸吡哆醛是转氨酶和脱羧酶的辅酶之后，引起了许多学者的重 视。目前，关于磷酸吡哆醛的合成方法已有很多报道。Peterson對Peterson EA, Sober HA. Preparation of crystalline phosphorylated
技术介绍
磷酸吡眵醛5derivatives of vitamin B6[J]. J. Am. Chem. Soc.， 1954;76:169 175]以吡眵胺为原料，用磷酸和五氧化二磷混合磷酸化制成磷酸吡哆胺之后，再行氧化成磷酸吡 眵醛。但磷酸化后的产物很难通过简单重结晶等方法纯化， 一般需要通过离子 交换树脂，所以先引入磷酸酯基团，随后的各步反应都会遇到纯化问题。另外， 5，-磷酸吡哆醛相比于吡哆醛稳定性要差得多，氧化反应收率低，仅为60%左右，且杂质多。因此，这种方法在工业化方面有很大的难度和缺陷。 ,H2' 2HCI<formula>formula see original document page 6</formula>内藤武雄等[内藤武雄，上野勝次郎，三木藤作等；吡哆醇的制备方法[P]. JP45-36301， 1970. p.5.]以2-垸氧基-2,5-二氢呋喃作为亲二烯体，试图通过 Diels-Alder反应一步制得到吡眵醛，从而避免选择性醛基保护和还原反应。但 是该Diels-Alder反应的区域选择性差，且得到的产物4-醛基吡啶衍生物和5-醛 基吡啶衍生物的比例仅为3:4。因此该方法无工业化应用价值。<formula>formula see original document page 6</formula>Schorr等[Schorre G. Process for the production of pyridoxal-5-orthophosphoric acid ester. US 3124587， 1964. p.3.]研究用麻黄碱等N-单烷基取代的P-氨基乙醇 类化合物与吡哆醛形成噁唑垸环结构保护醛基。但该法所需的N-单烷基取代的 P-氨基乙醇类化合物不是易得的化学试剂，尤其麻黄碱是受管制的产品，使用 不便。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的合成磷酸吡哆醛的方法步骤 繁杂、原料来源困难和难以应用于工业化生产的缺陷，而提供一种可简便、高 效、条件温和的制备磷酸吡哆醛的中间体及其制备方法，以及其在合成磷酸吡 哆醛中的应用和由其合成磷酸吡哆醛的方法。本专利技术的方法具有较高的工业应 用价值。本专利技术的磷酸吡哆醛中间体如式I所示式I其中，R,和R2为相同或不同的烷基，较佳的为Q Cs的烷基，更佳的为-CH3、 -CH2CH3、 -€^2012013或-0^(013)2。本专利技术还涉及如式I所示的磷酸吡哆醛中间体的合成方法，其包括如下步-一N骤在非极性溶剂中，将如式n所示的吡眵醛和如式m所示的N,N'-二取代丙二胺进行縮合反应，即可；式nR，——NH HN——R2式III其中，R,和R2为相同或不同的烷基。其中，所述的如式II所示的吡哆醛和如式III所示的N,N'-二取代丙二胺的摩 尔比较佳的为l: 1.2~1: 1.5，更佳的为l: 1.3~1: 1.4。所述的縮合反应的温度较佳的为6(TC 15(TC，更佳的为8(TC 12(TC，最佳的为溶剂的回流温度。所述 的缩合反应的时间可由薄层层析监控如式II所示的吡哆醛消耗完为止， 一般为 5~15小时。反应较佳的采用回流分水的方法进行。所述的非极性溶剂较佳的为 与水共沸的非极性溶剂，如苯、甲苯、二甲苯和环己烷等。有机溶剂的用量可 为可溶解量的10 20倍。反应结束后，较佳的进一步将所得的如式I所示的磷酸吡哆醛中间体再进 行重结晶纯化。重结晶纯化中使用的溶剂较佳的为一种非极性溶剂，如苯类(苯、 甲苯)和简单乙酸酯类(乙酸丁酯和乙酸乙酯)等。重结晶所用溶剂的用量可 为产物可溶解量的10 20倍。本专利技术进一步涉及如式I所示的磷酸吡哆醛中间体在合成磷酸吡哆醛中的 应用。由上述中间体合成磷酸吡眵醛的方法包括如下步骤将如式I所示的磷酸吡眵醛中间体与多聚磷酸，或者P205和磷酸的混合物，或者P205和磷酸水溶液的混合物进行反应，制得如式W所示的醛基保护的吡哆醛多聚磷酸酯，再加入 水反应以脱除保护基并进行水解，即制得如式V所示的磷酸吡哆醛；8<formula>formula see original document page 9</formula>式IV 式v其中，A和R2为相同或不同的烷基。其中，所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中间体与多聚磷酸的摩尔比较佳的 为1:20 1:30。所述的磷酸水溶液较佳的为质量百分比85%的磷酸水溶液。所述 的如式I所示的磷酸吡眵醛中间体与所述的磷酸或磷酸水溶液中所含的磷酸的 摩尔比较佳的为1:10 1:15。所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中间体与P20s的摩 尔比较佳的为L10 l:15。所述的反应的温度较佳的为45 60°C。所述的反应的 时间可由薄层层析监控如式I所示的磷酸吡哆醛中间体消耗完为止， 一般为 16-24小时。其中，所述的水与如式I所示的磷酸吡哆醛中间体的摩尔比较佳的为40: 1 ~60: 1，加入水进行反应的温度较佳的为60 80。C，时间较佳的为15~30分钟。 反应结束后，可采用离子交换树脂进行分离纯化。本专利技术中，吡哆醛市售可得或自制，制备方法可参考文献[Ahrens H, Korytnyk W. A Direct Method for Preparing Pyridoxal and 4-Pyridoxic Acid. J. Heterocycl. Chem.， 1967;4:625 626.]，用活性Mn02在酸性条件下氧化盐酸吡眵 醇即可。本专利技术所用试剂和原料除特别说明外均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于本专利技术中间体的合成方法以及由本专利技术的中 间体化合物合成磷酸吡哆醛的方法操作简单，条件温和，可在中性条件下顺利 地合成产物，反应产率较高，纯度高。由本专利技术的方法制得的磷酸吡哆醛为白 色或类白色固体，提纯后纯度约为99.0-99.5%，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类如式Ⅰ所示的磷酸吡哆醛中间体；　＊＊＊　式Ⅰ　其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］为相同或不同的烷基。

【技术特征摘要】
1、一类如式I所示的磷酸吡哆醛中间体；式I其中，R1和R2为相同或不同的烷基。2、 如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的烷基为C广C5的烷基。3、 如权利要求2所述的化合物，其特征在于所述的C广C5的垸基为-CH3、 -CH2CH3 、 -CH2CH2CH3或-CH (CH3)2 。4、 如权利要求1所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中间体的合成方法，其特征在于包括如下步骤在非极性溶剂中，将如式n所示的吡哆醛和如式ni所示的N，N'-二取代丙二胺进行縮合反应，即可；<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R,和R2为相同或不同的烷基。5、 如权利要求4所述的合成方法，其特征在于:所述的如式II所示的吡哆 醛和如式m所示的N，N，-二取代丙二胺的摩尔比为1: 1.2~1: 1.5。6、 如权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的如式II所示的吡哆 醛和如式III所示的N,N，-二取代丙二胺的摩尔比为1: 1.3~1: 1.4。7、 如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的縮合反应的温度为溶剂的回流温度。8、 如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的缩合反应的时间以 检测如式II所示的吡哆醛消耗完为止。9、 如权利要求4所述的合成磷酸吡哆醛新型中间体的方法，其特征在于 反应采用回流分水的方法进行。10、 如权利要求4所述的合成磷酸吡眵醛新型中间体的方法，其特征在于 所述的非极性溶剂为苯、甲苯、二甲苯或环己烷。11、 如权利要求4所述的的方法，其特征在于将所得的如式I所示的磷 酸吡眵醛中间体再进行重结晶纯化。12、 如权利要求ll所述的方法，其特征在于所述的重结晶纯化中使用的 溶剂为苯、甲苯、乙酸丁酯或乙酸乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：卞红平，周后元，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]