5＇-磷酸吡哆醛新型制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种适于口服给药的５′－磷酸吡哆醛药物制剂，当依照美国药典溶出试验，在标准溶出装置中，在３７℃和在ｐＨ６．８的０．０５Ｍ磷酸盐缓冲液在７５ｒｐｍ下测量时，所述５′－磷酸吡哆醛药物制剂的溶出特性包括以下：（ａ）在１５分钟时超过约３０％，（ｂ）在３０分钟时超过约８５％，（ｃ）在４５分钟时超过约９０％，或者（ｄ）在６０分钟时超过约９５％。此外，体内口服摄入１５～６０ｍｇ／ｋｇ的５′－磷酸吡哆醛药物制剂能够产生约１ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ的最大血浆水平（Ｃ↓［ｍａｘ］）。本发明专利技术提供的药物制剂包括（ａ）片芯，其中所述片芯包含５′－磷酸吡哆醛或其药物学可接受的盐；（ｂ）包裹片芯的粉衣层；以及（ｃ）包裹粉衣层的肠溶衣。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及5'-磷酸吡哆醛的药物制剂及其制备方法。
技术介绍
5'-磷酸吡哆醛可用于多种疾病如高血压、脑血管疾病、心血管疾病 和糖尿病的治疗和预防。参见例如第6,051,587、 6,417,204、 6，548，519、 6,586,414、 6,605,612、 6,667,315、 6,780,997、 6,677,356、 6,489,348和 6,043,259号美国专利。5'-磷酸吡哆醛有多种剂量的市售制剂。但目前可 用的补充剂(supplement)通常释放出较低剂量的5'-磷酸吡哆醛，对于 高血压、脑血管疾病、心血管疾病和糖尿病的治疗该剂量太低。因此， 为了获得适当的治疗水平，通常需要每天多次服用所述补充剂。本专利技术提供新型的口服药物组合物，与现有技术制剂相比，所述组 合物能够释放出数量增加的5'-磷酸吡哆醛。本专利技术还提供新型的药物组 合物，克服了与摄入高剂量5'-磷酸吡哆醛相关的胃肠道副作用。
技术实现思路
在一个实施方案中，适用于口服给药的5'-磷酸吡哆醛药物制剂，当 依照美国药典溶出试验，在标准溶出装置中，在pH 6.8的0.05 M磷酸盐 缓冲液中，在37t:和75rpm下进行测定时，其包含如下溶出特性(a) 在15分钟时超过约30%， (b)在30分钟时超过约85%， (c)在45分 钟时超过约90。X，或者(d)在60分钟时超过约95%。因此，体内口服 摄入15 60 mg/kg的5'-磷酸吡哆醛药物制剂实施方案时，可产生约1 mg/L 8mg/L的最大血浆水平(Cmax)。在一个实施方案中，所述药物制剂包含(a)片芯，其中所述片芯包 含5'-磷酸吡哆醛或其药物学可接受的盐；(b)包裹片芯的粉衣层(sub-coat);以及(c)包裹所述粉衣层的肠溶衣。所述实施方案可以为任何适当的口服剂型如片剂或胶囊。在一个实施方案中，所述制剂包含至少50重量％的5'-磷酸吡哆醛 或其药物学可接受的盐。一个实施方案包括制备5'-磷酸吡哆醛药物制剂实施方案的方法，其 中所述制剂包含至少50重量％的5'-磷酸吡眵醛的预混合物。一个实施方案包括给药能够增加患者依从性的5'-磷酸吡哆醛药物制 剂实施方案的方法。附图说明图1为流程图，其显示用于肠溶衣片剂生产的颗粒化的制剂的制备 步骤。图2为流程图，其显示用于肠溶衣片剂生产的半成品(semi-final) 混合物制剂和最终压片制剂和片剂片芯的制备步骤。图3为流程图，其显示对片剂片芯包衣以提供肠溶衣片剂的步骤。 图4为线形图，其显示肠溶衣片剂溶出特性与片剂片芯溶出的比较。 图5为线形图，其显示肠溶衣片剂溶出特性与片剂片芯溶出的比较。 图6为线形图，其显示肠溶衣片剂溶出特性与片剂片芯溶出的比较。 图7为线形图，其显示肠溶衣片剂溶出特性与片剂片芯溶出的比较。 图8显示了肠溶衣片剂的低、高和平均释放百分比数值。具体实施方式 定义术语"重量百分比(重量％)"系指特定化合物或赋形剂相对于由所 述化合物或赋形剂组成的组合物的总重量的重量百分比。术语"重量体积百分比(％w/v)"系指特定化合物或赋形剂相对于 由所述化合物或赋形剂组成的溶液的总体积的重量百分比。术语"颗粒"系指物质的状态，其特征在于以不连续的颗粒、小球、小珠或微粒存在，与它们的大小、形状或形态无关。术语"复颗粒(multiparticulate)"在这里使用时，意思系指多个不 连续的，或者聚集的颗粒、小球、小珠、微粒或它们的混合物，与它们 的形状、大小或形态无关。术语"崩解剂"在这里使用时，意思系指任何在固体剂型中使用以 促使固体块分裂成更小的、更易于分散或溶解的颗粒的物质。术语"粘合剂"在这里使用时，意思系指任何有助于将片剂维持在 一起的物质。"粘合剂"包括任何在片剂制颗粒过程中，用于引起粉末颗 粒粘附的物质。术语"润滑剂"在这里使用时，意思系指任何在片剂制剂中使用以 降低片剂压片过程中摩擦力的物质。术语"润滑剂"还包括所有允许压 制的片剂从压片机中完全退出的物质。术语"助流剂"在这里使用时，意思系指任何在片剂制剂中使用以 降低压片过程中摩擦力的物质，或者任何用于促使粉末在压片过程中流 动的物质。术语"抗粘着剂"在这里使用时，意思系指在生产过程中防止片剂 制剂成分与压片机冲、模粘连的任何物质。术语"赋形剂"在这里使用时，意思系指与活性药物混合来生产药 物剂型的任何惰性物质。术语"着色剂"在这里使用时，意思系指用于赋予药物制剂(例如 片剂)颜色的任何物质。术语"粉衣层"、"隔离层(seal coat或sealing coat)"在这里使用时， 系指任何保护性包衣，包括防潮的或耐溶剂的包衣。术语"肠溶衣"或"肠溶衣的"在这里使用时，意思系指包裹在片 剂上的任何包衣或壳，它们在胃中不崩解，但在肠中崩解并将药物或活 性成分释放到肠内。使用如本专利技术的药物组合物有助于增加患者的依从性。众所周知， 患者依从性与药物摄入频率之间存在着负相关性。处方药物摄入频率越高，患者依从性比率越低。同样公知的是，当处方药物难以给药且药物服用与身体不适有关时，患者依从性下降。由于组合物按每天1或2次 的口服剂型来提供高剂量的5'-磷酸吡眵醛，且所述口服剂型大小易于吞 服，故根据本专利技术的药物组合物提高了患者的依从性。对高剂量的5'-磷酸吡哆醛耐受的限制性因素是胃肠道不适，其特征 主要为恶心和呕吐。本专利技术提供新型的药物组合物，其适用于高剂量5'-磷酸吡眵醛的口服给药，且具有很小的胃肠道副作用。此外，通过控制 所述制剂的释放速率来控制药物释放，有助于在延长的时期内维持药物 在机体内的治疗浓度。本专利技术提供的药物组合物能够释放出高剂量的5'-磷酸吡哆醛。目前 可利用的现有技术制剂通常每个剂型释放多达50 mg的5'-磷酸吡哆醛。 相应地，为了实现所希望的5'-磷酸吡哆醛治疗水平，现有技术制剂每天 必须给药2 3次或更多次。相反地，本专利技术药物组合物含有高比例的 5'-磷酸吡哆醛或其药物学可接受的盐。所述药物组合物的单个剂型可以包含250 1000 mg的5'-磷酸吡哆 醛。根据本专利技术的药物组合物适用于每天给药1次或2次。高比例的5'-磷酸吡哆醛或其盐使得能够以比现有技术制剂剂型小的 剂型提供所述药物组合物。因此，根据本专利技术的药物组合物很容易给药， 特别适用于那些难以吞服大片剂或胶囊的患者。制剂本专利技术包含适用于口服给药的5'-磷酸吡哆醛药物制剂，当在标准溶 出装置中，按照美国药典溶出试验，在37'C、 pH 6.8的0.05 M磷酸盐缓 冲液和75 rpm下进行测定时，其包含如下溶出特征(a)在15分钟时 超过约30%， (b)在30分钟时超过约85%， (c)在45分钟时超过约 90%，或者(d)在60分钟时超过约95%。另外，体内口服摄入15 60 mg/kg的5'-磷酸吡卩多醛药物制剂实施方案可产生约1 mg/L 8 mg/L的最 大血浆水平(Cmax)。本专利技术药物组合物的包衣的实施方案的结构完整性 受胃中酸性条件的影响很小。因此，根据美国药典溶出试验，在0.1 NHC1中，在37'C和75rpm下，所述药物组合物的实施方案可具有在120分钟 时溶出小于或等于10%的溶出特性。根据本专利技术的药物组合物提供改善的5'-磷酸吡眵醛生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适于口服给药的５′－磷酸吡哆醛药物制剂，当依照美国药典溶出试验，在标准溶出装置中，在ｐＨ６．８的０．０５Ｍ磷酸盐缓冲液中，在３７℃和７５ｒｐｍ下测量时，其包含如下溶出特性：ａ）在１５分钟时超过约３０％，ｂ）在３０分钟时超过约８５％，ｃ）在４５分钟时超过约９０％，或者ｄ）在６０分钟时超过约９５％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A弗里森，J卡特，
申请(专利权)人：麦迪丘尔国际公司，
类型：发明
国别省市：BB[巴巴多斯]