一类１，２－二苯基乙烷类化合物，它们具有如右结构通式，它对尿素酶有较好的抑制作用，可以用于制备抗胃炎、胃溃疡、尿路结石等药物，本发明专利技术公开了其制法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类1，2-二苯基乙垸类尿素酶抑制剂的制法以及它们在制备抗胃炎、胃 溃疡药物中的应用。
技术介绍
幽门螺旋杆菌(说// ^^^/^/)会引发胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃萎缩、 肠上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多种疾病。1994年世界卫生组织和国际癌症研究中心将 H;^/or/列为第一类致癌因子。据统计，大约世界人口的一半感染上了H;^/on',在发展 中国家中感染率高达80-90%。我国的感染率为60%左右。胃炎患者的/Z ;^/on'检出率为 80-卯％，消化性溃疡患者更高，达95%以上。超过卯％的十二指肠溃疡和80%左右的胃 溃疡是H p^on'所致。治疗上述疾病以及防止复发的前提是先根除H j^/w/。目前根除 H户;;/w/最常用的是三联法 一种质子泵抑制剂(奥美拉唑或兰索拉唑)和两种抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奥美拉唑有明显的副作用除会引起腹痛、 呕吐、胀气等副作用外，还会引起肝重量增大等；还有诱发胃类癌、引起肾衰等危险， 而且H;^/oW对所用的抗生素容易产生耐药性，这一方法的有效率正逐年下降。幽门螺旋杆菌能在强酸性环境的人胃里存活的最主要的原因是它能产生尿素酶，尿 素酶水解尿素释放出来的氨能提高pH值，因而为/Z.;^/w7'营造了一个适宜的微环境。其 他一些病菌，如普通变形杆菌(iVofews vw/gaWs)、奇异变形杆菌(Pratow m/raWto)、 解脲脲原体(Oe叩/a训a wm^c)等，当它们感染尿路系统后，因为尿素酶的作用引 起尿的pH升高，导致磷酸铵镁等物质的沉淀，进而发展成尿路结石。具有尿素酶活性的 病原菌要么靠尿素酶水解尿素产生氨为自身的生命活动提供氮源，要么利用氨的碱性为 其生存提供一个适宜的微环境。故阻断了尿素酶活性，就能有效的杀灭这类病菌。目前， 尿素酶抑制剂已成为治疗这类疾病的一线药物。但现有的尿素酶抑制剂存在一些不足， 比如羟氨酸类具有致(大鼠)畸变性，磷酸二酰胺类在酸性环境中不稳定。因此新型高 效低毒尿素酶抑制剂的筛选是开发这类药物的关键。2003年，Matsubara等人报道表没食子儿茶素(I)具有很好的尿素酶抑制活性。本 专利技术通过对化合物I的改造获得了具有II所示的结构的一系列l,2-二苯基乙垸类尿素酶抑 制剂。试验表明，有些化合物对尿素酶表现出较好的抑制活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于以表没食子儿茶素为先导物，按药物设计的一些基本原理合成一 系列1,2-二苯基乙烷类尿素酶抑制剂，在深入研究构效关系的基础上，发现了活性更高、 毒副作用更低的新药，并提供1,2-二苯基乙烷系列化合物的制法。本专利技术的技术方案如下.-一类1,2-二苯基乙垸系列化合物，它们具有如下结构通式式II中R^R2-R3-OH和R4=R5=R7=H，则R6-R、 N02、 CN、 NR2、 F、 Cl、 Br、 OR或CH2。H; R'=R2=R3=OH和R4=R6=R7=H，则R5=R、 N02、 CN、 NR2、 F、 Cl、 Br、 OR或CH2OH; R^r2-R、OH和R4=R7=H，则R5-R^F、 Cl、 Br或OR; R^r2-r3-OH和R4=H，则R5=R6=R7= OR;R2=R3=OH和R'=R4=R5=R7=H，则R6=R、 N02、 CN、 NR2、 F、 Cl、 Br、 OR或CH:iOH; R2=R3=OH和R'=R4=R6=R7=H，则R5=R、 N02、 CN、 NR2、 F、 Cl、 Br、 OR或CH20H; R2=R3=OH和Rl=R4=R7=H，则R5=R6=F、 Cl、 Br或OR; r2=r3=oh和R^r4-H，则r5=r6=r7= or;R3=OH和1^=112=114=115=117=11，则R6=R、 N02、 CN、 NR2、 F、 Cl、 Br、 OR或CH20H; R3=OH和R'=R2=R4=R6=R7=H,则R5=R、 N02、 CN、 NR2、 F、 Cl、 Br、 OR或CH2OH; r3=oh和R'-r2-R、R^H，则R5-R6-F、 Cl、 Br或or; R3=OH和rUR^R4-H，则R5=R6=R7= OR;所述的I^H、 CH3或C2Hs。一种制备1,2-二苯基乙垸系列化合物的方法，它基本上由下列步骤组成 步骤1.将l-RL2-R2-3-R3取代苯(酚类)加入到BF3 Et20中，升温至40-50。C之 间，待l-RL2-R、3-R3取代苯溶解后，加入2-R、3-R^4-R、5-R 苯乙酸，升温至70-100 。C之间反应5-10h(物质的量之比l-RL2-R2-3-R3苯214-3-!15-4-116-5-117苯乙酸=1: 1)， 反应完毕，倒入AcONa的水溶液中，抽滤，洗涤，EtOH-H20重结晶，得到 2-RL3-R2-4-R3-2，-R4-3，-R5-4，-R6-5，-R7-脱氧苯偶姻，其中R^R、R3《H和R4=R5=R7=H，则R^R、 N02、 CN、 NR2、 F、 Cl、 Br、 OR或CH20H; R^R^R、OH和R4=R6=R7=H，则R5=R、 N02、 CN、 NR2、 F、 Cl、 Br、 OR或CH2OH; R」R^r3-OH和R4=R7=H，则R^R^f、 Cl、 Br或OR; R^R^R3-OH和R4=H，则R5=R6=R7= OR;R2=R3=OH和R^R、R、r7-H，则R6=R、 N02、 CN、 NR2、 F、 Cl、 Br、 OR或CH2OH; R2=R3=OH和R1=R4=R6=R7=H，则R5=R、 N02、 CN、 NR2、 F、 Cl、 Br、 OR或CH20H; R2=R3=OH和R1=R4=R7=H，则RMR^F、 Cl、 Br或OR; R2=r3=oh和r^r^h，则r5=r6=r7= or;R3=OH和1^=112=114=115=117=11，则R6=R、 N02、 CN、 NR2、 F、 Cl、 Br、 OR或CH20H; R3=OH和rLR、r4-R^r7-H，则R5=R、 N02、 CN、 NR2、 F、 Cl、 Br、 OR或CH2OH; R3=OH和Rl=R2=R4=R7=H，贝ij R5=R6=F、 Cl、 Br或OR; R3=OH和R^R^R^H，则R5=R6=R7= OR; 所述的R-H、 CH3或C2H5。<formula>formula see original document page 6</formula>步骤2.将2-R^3-R2-4-R3-2，-R4-3，-R5-4，-R6-5，-R7-脱氧苯偶姻溶于稀NaOH中，加入 NaBH4后逐渐升温至70-110 °C ，反应2-8h ，物质的量之比为 2-RL3-R2-4-R3-2，-R4-3，-R5-4，-R6-5，-R7-脱氧苯偶姻NaBH4=l:3，反应完毕，用5M的盐 酸酸化，用AcOEt萃取，依次用饱和NaHC03溶液、水洗涤，MgS04干燥，蒸去溶剂，本专利技术所述的1,2-二苯基乙垸化合物对尿素酶有较好的抑制活性，其中有些比阳性 对照乙酰羟氨酸有更高的尿素酶抑制活性。因此可以用于制备本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类１，２－二苯基乙烷系列化合物，其特征是它们具有如下结构通式： ＊＊＊ Ⅱ 式Ⅱ中： Ｒ↑［１］＝Ｒ↑［２］＝Ｒ↑［３］＝ＯＨ和Ｒ↑［４］＝Ｒ↑［５］＝Ｒ↑［７］＝Ｈ，则Ｒ↑［６］＝Ｒ、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＮＲ↓［２］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ或ＣＨ↓［２］ＯＨ； Ｒ↑［１］＝Ｒ↑［２］＝Ｒ↑［３］＝ＯＨ和Ｒ↑［４］＝Ｒ↑［６］＝Ｒ↑［７］＝Ｈ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＮＲ↓［２］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ或ＣＨ↓［２］ＯＨ； Ｒ↑［１］＝Ｒ↑［２］＝Ｒ↑［３］＝ＯＨ和Ｒ↑［４］＝Ｒ↑［７］＝Ｈ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ↑［６］＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或ＯＲ； Ｒ↑［１］＝Ｒ↑［２］＝Ｒ↑［３］＝ＯＨ和Ｒ↑［４］＝Ｈ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ↑［６］＝Ｒ↑［７］＝ＯＲ； Ｒ↑［２］＝Ｒ↑［３］＝ＯＨ和Ｒ↑［１］＝Ｒ↑［４］＝Ｒ↑［５］＝Ｒ↑［７］＝Ｈ，则Ｒ↑［６］＝Ｒ、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＮＲ↓［２］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ或ＣＨ↓［２］ＯＨ； Ｒ↑［２］＝Ｒ↑［３］＝ＯＨ和Ｒ↑［１］＝Ｒ↑［４］＝Ｒ↑［６］＝Ｒ↑［７］＝Ｈ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＮＲ↓［２］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ或ＣＨ↓［２］ＯＨ； Ｒ↑［２］＝Ｒ↑［３］＝ＯＨ和Ｒ↑［１］＝Ｒ↑［４］＝Ｒ↑［７］＝Ｈ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ↑［６］＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或ＯＲ； Ｒ↑［２］＝Ｒ↑［３］＝ＯＨ和Ｒ↑［１］＝Ｒ↑［４］＝Ｈ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ↑［６］＝Ｒ↑［７］＝ＯＲ； Ｒ↑［３］＝ＯＨ和Ｒ↑［１］＝Ｒ↑［２］＝Ｒ↑［４］＝Ｒ↑［５］＝Ｒ↑［７］＝Ｈ，则Ｒ↑［６］＝Ｒ、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＮＲ↓［２］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ或ＣＨ↓［２］ＯＨ；Ｒ↑［３］＝ＯＨ和Ｒ↑［１］＝Ｒ↑［２］＝Ｒ↑［４］＝Ｒ↑［６］＝Ｒ↑［７］＝Ｈ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＮＲ↓［２］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ或ＣＨ↓［２］ＯＨ； Ｒ↑［３］＝ＯＨ和Ｒ↑［１］＝Ｒ↑［２］＝Ｒ↑［４］＝Ｒ↑［７］＝Ｈ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ↑［６］＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或ＯＲ； Ｒ↑［３］＝ＯＨ和Ｒ↑［１］＝Ｒ↑［２］＝Ｒ↑［４］＝Ｈ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ↑［６］＝Ｒ↑［７］＝ＯＲ； 所述的Ｒ＝Ｈ、ＣＨ↓［３］或Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］。...
【技术特征摘要】
1.一类1，2-二苯基乙烷系列化合物，其特征是它们具有如下结构通式式II中R1＝R2＝R3＝OH和R4＝R5＝R7＝H，则R6＝R、NO2、CN、NR2、F、Cl、Br、OR或CH2OH；R1＝R2＝R3＝OH和R4＝R6＝R7＝H，则R5＝R、NO2、CN、NR2、F、Cl、Br、OR或CH2OH；R1＝R2＝R3＝OH和R4＝R7＝H，则R5＝R6＝F、Cl、Br或OR；R1＝R2＝R3＝OH和R4＝H，则R5＝R6＝R7＝OR；R2＝R3＝OH和R1＝R4＝R5＝R7＝H，则R6＝R、NO2、CN、NR2、F、Cl、Br、OR或CH2OH；R2＝R3＝OH和R1＝R4＝R6＝R7＝H，则R5＝R、NO2、CN、NR2、F、Cl、Br、OR或CH2OH；R2＝R3＝OH和R1＝R4＝R7＝H，则R5＝R6＝F、Cl、Br或OR；R2＝R3＝OH和R1＝R4＝H，则R5＝R6＝R7＝OR；R3＝OH和R1＝R2＝R4＝R5＝R7＝H，则R6＝R、NO2、CN、NR2、F、Cl、Br、OR或CH2OH；R3＝OH和R1＝R2＝R4＝R6＝R7＝H，则R5＝R、NO2、CN、NR2、F、Cl、Br、OR或CH2OH；R3＝OH和R1＝R2＝R4＝R7＝H，则R5＝R6＝F、Cl、Br或OR；R3＝OH和R1＝R2＝R4＝H，则R5＝R6＝R7＝OR；所述的R＝H、CH3或C2H5。2. —种制备1,2-二苯基乙垸系列化合物的方法，其特征是它由下列步骤组成-步骤1.将l-R'-2-R2-3-R3取代苯加入到BF3*Et20中，升温至40-50。C之间，待1- RL2-R、3-RS取代笨溶解后，加入2-114-3-115-4-116-5-117苯乙酸，升温至70-100。C之间反应5-10h，其物质的量之比1隱R'隱2-R2-3-R3笨:2-R4-3-R5-4-R6-5-R7苯乙酸=1: 1，反应完毕，倒入AcONa的水溶液中，抽滤，洗涤，EtOH-H20重结晶，得到2- Ri-3-R2-4-R3-2，-R4-3，-R5-4，-R6-5，-R7-脱氧苯偶姻，其中R^R、R3《H和R4=R5=R7=H，则R、R、 N02、 CN、 NR2、 F、 Cl...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖竹平，何兴斌，颜文斌，章爱华，王迎春，陈莉华，
申请(专利权)人：吉首大学，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]
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