本发明专利技术公开了一种[1-甲基-2-(8′-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法，用氯乙酸为原料替代剧毒低沸点的环氧乙烷合成制备NL-101即[1-甲基-2-(8′-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，并整合多步反应一锅进行，省去了分离提纯步骤，合成路线短，反应环境尤其是温度、压力等安全可控，绿色环保；本发明专利技术还公开了合成NL-101反应中所得到的一系列中间体化合物，本发明专利技术合成路线所制得的NL-101，经分析表征发现其纯度高达95％，再经重结晶精制发现其纯度大于99％，产物得率高，易操作，有利于工业化规模生产。
【技术实现步骤摘要】
,n-二(2'-氯乙基)]-1h-苯并咪唑的合成方法专利说明组蛋白去乙酰化酶晶体的主要结构特点包括酶的活性部位呈口袋形状，且活性中心锌离子在约11 A深的“ 口袋”底部，“口袋”的最窄处仅7.5 A (Finnin，M. S.； Donigian, J. R. ；Cohen, A. ；et al. Nature 1999,401,188·)。根据上述结构特点，对市场现有的抗癌药物苯达莫司汀(通用名为bendamustine,化学式为C15H19C12N3O2,)进行结构修饰，延长其末端的羧基链并改造成异羟肟酸结构，使其既保留苯达莫司汀的药效团，具有 DNA烷基化作用，又恰好能抑制组蛋白去乙酰化酶的活性(Chen，Y. ；Chen, Y. W. O. Patent 2010/085377,2010.)。实验结果显示，结构修饰所得化合物为-1Η-苯并咪唑(即NL-101，以下均简称NL-101，见式 I)与已上市组蛋白去乙酰化酶抑制剂vorinostat (见式III)具有相媲美的组蛋白去乙酉先化酶抑制活性，其对癌细胞的体外抑制效果比苯达莫司汀(见式II)要好几十至上百倍。对苯达莫司汀(II)的结构修饰如下所示权利要求1.一种如式I所示的-1H-苯并咪唑的合成方法，包括如下步骤2.根据权利要求1所述的-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述原料2，4- 二硝基苯胺类化合物为N-甲基-2,4- 二硝基苯胺或2,4- 二硝基苯胺。3.根据权利要求1所述的-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(I)中原料2，4_ 二硝基苯胺类化合物为2，4_ 二硝基苯胺，与辛二酸单酯或其酰化物混合加入至有机溶剂中，在碱性环境下反应，反应温度为60 150°C，得到如式VI的中间体8-(2，4-二硝基苯基)氨基_8_氧代辛酸酯；加入甲基化试剂继续反应，得到所述步骤(I)中产物8-(2，4_ 二硝基苯基)甲氨基-8-氧代辛酸酯，反应式如下4.根据权利要求3所述的-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，通式结构中X为5.根据权利要求1或3所述的-1H-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(I)即原料2，4-二硝基苯胺类化合物，与辛二酸单酯混合反应得到产物V的反应中，所述反应温度为100 150°C，有机溶剂为乙腈或二甲苯，甲基化试剂为硫酸二甲酯，反应中加入的碱为碳酸钾。6.根据权利要求1所述的-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)滤除催化剂后，在酸性环境下中间体VII被脱氢环合得到所述步骤(2)的产物-1H-苯并咪唑的相应盐形式。7.根据权利要求1所述的-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)即产物V经加氢还原并环合后得到中间体VII的反应中，所述反应压力为2. 5 7个标准大气压，催化剂为钯含量5 10%的钯碳，有机溶剂为甲醇，反应中加入的酸为浓盐酸。8.根据权利要求1所述的-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)即环合产物VIII与氯乙酸反应、加还原剂还原后得到产物X的反应中，所述反应温度为40 90°C，有机溶剂为四氢呋喃，还原剂为硼烷-四氢呋喃。9.根据权利要求1所述的-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中还原产物X，经水解反应得到中间体XI，中间体XI与O-(四氢吡喃-2-基)羟胺在有机溶剂中加成反应得到中间体XII，中间体XII在酸性环境下反应得到所述步骤(4)中目标化合物I或其盐，反应路线如下10.根据权利要求9所述的-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述还原产物X经水解反应得到中间体XI，水解反应包括加酸水解或加碱水解，其中加酸时水解试剂为浓盐酸，水解温度为80 100°C，加碱时水解试剂为氢氧化锂，水解温度为O 15°C。11.一类具有如下结构的化合物12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述化合物V 化合物X的通式结构中，R1均为甲基。全文摘要本专利技术公开了一种-1H-苯并咪唑的合成方法，用氯乙酸为原料替代剧毒低沸点的环氧乙烷合成制备NL-101即-1H-苯并咪唑，并整合多步反应一锅进行，省去了分离提纯步骤，合成路线短，反应环境尤其是温度、压力等安全可控，绿色环保；本专利技术还公开了合成NL-101反应中所得到的一系列中间体化合物，本专利技术合成路线所制得的NL-101，经分析表征发现其纯度高达95％，再经重结晶精制发现其纯度大于99％，产物得率高，易操作，有利于工业化规模生产。文档编号C07C231/02GK102993102SQ201110275348公开日2013年3月27日 申请日期2011年9月16日 优先权日2011年9月16日专利技术者葛求富, 张世杰, 吴春霞, 沈锡明, 王树龙, 郭殿武 申请人:杭州民生药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式I所示的[1?甲基?2?(8′?辛异羟肟酸基)?5?N，N?二(2′?氯乙基)]?1H?苯并咪唑的合成方法，包括如下步骤：(1)如式IV的原料2，4?二硝基苯胺类化合物，与辛二酸单酯或其酰化物混合加入至有机溶剂中，在碱性环境下反应，反应温度为60～150℃，得到如式V的8?(2，4?二硝基苯基)甲氨基?8?氧代辛酸酯，反应式如下：所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、二甲苯中的一种或几种；(2)步骤(1)所得产物V，在有机溶剂中进行催化加氢还原，反应温度为0～60℃，反应压力为1～7个标准大气压，得到如式VII的中间体；直接滤除催化剂，加入有机溶剂，在酸性环境或碱性环境或直接加热下继续反应，反应温度为相应溶剂体系的回流温度，中间体VII脱水得到如式VIII的[1?甲基?2?(8′?辛酸酯基)?5?氨基]?1H?苯并咪唑或其盐，反应式如下：所述催化剂选自钌、镍、铂、钯中的一种或几种；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种；(3)步骤(2)所得产物VIII，在有机溶剂中与氯乙酸反应，得到如式IX的[1?甲基?2?(8′?辛酸酯基)?5?N，N?二(2′?氯乙酰基)]?1H?苯并咪唑；加入还原剂继续反应，得到如式X的还原产物[1?甲基?2?(8′?辛酸酯基)?5?N，N?二(2′?氯乙基)]?1H?苯并咪唑，反应温度为20～90℃，反应式如下：所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈、异丙醚、二氧六环中的一种或几种；所述还原剂选自硼烷、硼烷?四氢呋喃、硼氢化锂、硼氢化钠中的一种或几种；(4)步骤(3)所得还原产物X，与羟胺或O?(四氢吡喃?2?基)羟胺在有机溶剂中反应，得到如式I的目标化合物[1?甲基?2?(8′?辛异羟肟酸基)?5?N，N?二(2′?氯乙基)]?1H?苯并咪唑，反应式如下：所述有机溶剂选自甲醇或乙醇；上述反应式中的R为氢、甲基、甲酰基或甲磺酸基，R1为C1?6烷基、苯基、苯甲基或苯乙基，X为Cl、Br、I或OH。FDA0000091868730000011.tif,FDA0000091868730000012.tif,FDA0000091868730000013.tif,FDA0000091868730000014.tif,FDA0000091868730000021.tif...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：葛求富，张世杰，吴春霞，沈锡明，王树龙，郭殿武，
申请(专利权)人：杭州民生药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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