[1-甲基-2-(8'-辛异羟肟酸基)-5-N,N-二(2'-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种[1-甲基-2-(8′-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法，用氯乙酸为原料替代剧毒低沸点的环氧乙烷合成制备NL-101即[1-甲基-2-(8′-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，并整合多步反应一锅进行，省去了分离提纯步骤，合成路线短，反应环境尤其是温度、压力等安全可控，绿色环保；本发明专利技术还公开了合成NL-101反应中所得到的一系列中间体化合物，本发明专利技术合成路线所制得的NL-101，经分析表征发现其纯度高达95％，再经重结晶精制发现其纯度大于99％，产物得率高，易操作，有利于工业化规模生产。

【技术实现步骤摘要】
,n-二(2'-氯乙基)]-1h-苯并咪唑的合成方法专利说明组蛋白去乙酰化酶晶体的主要结构特点包括酶的活性部位呈口袋形状，且活性中心锌离子在约11 A深的“ 口袋”底部，“口袋”的最窄处仅7.5 A (Finnin，M. S.； Donigian, J. R. ；Cohen, A. ；et al. Nature 1999,401,188·)。根据上述结构特点，对市场现有的抗癌药物苯达莫司汀(通用名为bendamustine,化学式为C15H19C12N3O2,)进行结构修饰，延长其末端的羧基链并改造成异羟肟酸结构，使其既保留苯达莫司汀的药效团，具有 DNA烷基化作用，又恰好能抑制组蛋白去乙酰化酶的活性(Chen，Y. ；Chen, Y. W. O. Patent 2010/085377,2010.)。实验结果显示，结构修饰所得化合物为-1Η-苯并咪唑(即NL-101，以下均简称NL-101，见式 I)与已上市组蛋白去乙酰化酶抑制剂vorinostat (见式III)具有相媲美的组蛋白去乙酉先化酶抑制活性，其对癌细胞的体外抑制效果比苯达莫司汀(见式II)要好几十至上百倍。对苯达莫本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的[1?甲基?2?(8′?辛异羟肟酸基)?5?N，N?二(2′?氯乙基)]?1H?苯并咪唑的合成方法，包括如下步骤：(1)如式IV的原料2，4?二硝基苯胺类化合物，与辛二酸单酯或其酰化物混合加入至有机溶剂中，在碱性环境下反应，反应温度为60～150℃，得到如式V的8?(2，4?二硝基苯基)甲氨基?8?氧代辛酸酯，反应式如下：所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、二甲苯中的一种或几种；(2)步骤(1)所得产物V，在有机溶剂中进行催化加氢还原，反应温度为0～60℃，反应压力为1～7个标准大气压，得到如式VII的中间体；直接滤除催化剂，加入有机溶剂，在...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：葛求富，张世杰，吴春霞，沈锡明，王树龙，郭殿武，
申请(专利权)人：杭州民生药业有限公司，
类型：发明
国别省市：