钾通道功能的环烷基抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及钾通道功能的环烷基抑制剂，提供用作钾通道功能抑制剂（特别是电压门控Ｋ＋通道的Ｋｖ１亚家族的抑制剂，尤其是连接超快激活延迟整流的Ｋ＋电流ＩＫｕｒ的Ｋｖ１．５抑制剂）的新的环烷基化合物，使用此类化合物预防和治疗心律失常和ＩＫｕｒ－相关的疾病的方法，及含有此类化合物的药用组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供用作钾通道功能抑制剂(尤其是电压门控K+通道的Kv1亚家族的抑制剂，更特别是连接超快激活延迟整流的K+电流IKur的Kv1.5抑制剂)的环烷基化合物以及含有此类化合物的药用组合物。本专利技术还提供使用此类化合物治疗心律失常、IKur-相关的疾病和由离子通道功能介导的其它疾病的方法。
技术介绍
在大约五十年以前，当Hodgkin和Huxley发现钾离子在兴奋乌贼的巨大轴突的电流中起作用时，人们首次认识到了钾离子通道的重要性。然而，由于缺少选择性的、高亲和性的钾通道配体，在该领域的研究受到了阻碍。但是，重组DNA技术及单细胞和全细胞的电压箝技术的出现已经改变了该领域的缓慢进度。实际上，已经克隆出了表现出功能性的、药理学的和组织分布特性的钾通道。这些克隆的钾通道在鉴定治疗各种不同疾病状态的候选化合物的试验中是有用的靶点。钾通道已经成为迄今发现的离子通道中最多变化的一类。它们调控许多细胞活动，如肌肉收缩、神经-内分泌分泌、动作电位的频率和持续时间、电解质的动态平衡和静息膜电位。 钾通道在真核细胞和原核细胞中表达，并且是控制电的和非电的细胞功能的元素。已经按照它们的生物物理学和药理学的特性将钾通道分类。已经基于氨基酸序列和功能特性将这些通道的亚类命名。其中突出的是电压依赖性钾通道，例如电压门控性钾通道(如Kv1、Kv2、Kv3、Kv4)。在这些亚类中已经根据其推定的功能、药理学及在细胞和组织中的分布的特性分出亚型(Chandy and Gutman，″Voltage-gatedpotassium channel genes″in Handbook of Receptors andChannels-Ligand and Voltage-gated Ion Channels，ed.R.A.North，1995；Doupnik等，Curr.Opin.Neurobiol.5268，1995)。例如，基于通道的分子序列，将钾通道Kv1类进一步细分，如Kv1.1、Kv1.2、Kv1.3、Kv1.4、Kv1.5、Kv1.6和Kv1.7。功能性电压门控性K+通道可以以多聚体结构存在，该结构由相同的或不同的亚单位联合而形成。人们认为这种现象说明了K+通道的广泛多样性。然而，在大多数情况下，仍不清楚天然K+通道的亚单位组成和特定通道所扮演的生理学角色。 通过Kv1.3抑制作用而引起的膜的去极化已经被证明是防止T细胞增值的一个有效方法，因此适用于许多自身免疫疾病。人类T淋巴细胞质膜中的K+通道的抑制已被认定是通过调节细胞内Ca++的动态平衡而在诱导免疫抑制应答中发挥作用，已发现这对T细胞的活化有重要意义。 Kv1.3电压门控性钾通道见于神经细胞、血细胞、破骨细胞和T淋巴细胞。Chandy和Cahalan实验室提出一种假设，即阻断Kv1.3通道可诱导免疫抑制应答(immunosuppressant response)。(Chandy等，J.Exp.Med.160，369，1984；Decoursey等，Nature，307，465，1984)。然而，他们的研究中所用的K+通道阻断剂是非选择性的。直到将玛格(斑蝎)毒素(margatoxin)肽(一种在蝎子毒液中发现的肽)用于研究，才有了验证该假设的Kv1.3通道特异性的抑制剂。尽管有实验室(Price等，Proc.Natl，Acad，Sci.USA，86，10171，1989)表明卡律毒素可阻断人类T细胞的Kv1.3通道，但随后又表明卡律毒素可抑制人类T淋巴细胞的四种不同的K+通道(Kv1.3和三种各自不同的小传导性Ca++活化的K+通道)，从而限制了该毒素作为Kv1.3生理学功能的探针的应用(Leonard等，Proc.Natl，Acad.Sci，USA，89，10094，1992)。另一方面，玛格(斑蝎)毒素在T细胞中只阻断Kv1.3，且在体外和体内模型中均有免疫抑制剂活性。(Lin等，J.exp.Med，177，637，1993)。然而，该化合物的强毒性限制了它的治疗效用。最近报道了一类化合物，它们可能是上述药物的一类有吸引力的替代物，例如参见美国专利号5,670,504、5,631,282、5,696,156、5,679,705和5,696,156。论及先前药物的一些活性/毒性问题时，这些化合物倾向于有大的分子量且一般通过天然产物合成处理而制备，其分离烦琐且费时。 已证实免疫调节异常存在于多种自身免疫和慢性炎症疾病中，包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型和II型糖尿病、炎症性肠疾病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化以及其他疾病如Crohn氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类疱疮、结节病、银屑病、鱼鳞病、Graves眼病和哮喘。 虽然这些疾病各自的基本发病机理可能很不相同，但它们均出现各种自身抗体和自身反应性淋巴细胞。这种自身反应性部分原因可能是由于掌控正常免疫系统运作的自身稳态控制的一种缺失。同样地，在骨髓或器官移植之后，宿主淋巴细胞识别出异体组织抗原，然后开始产生抗体而导致移植排斥 自身免疫或排斥过程的一种最终结果是由炎症细胞或它们释放的介质所导致的组织破坏。抗炎药如非甾体抗炎药(NSAID′s)主要通过阻断这些炎症介质的作用和分泌而发挥作用，但对于该疾病的免疫基础毫无改变。另一方面，细胞毒药物(如环磷酰胺)以将正常的和自身免疫反应都切断的这样一种非特异性的方式发挥作用。实际上，以这类非特异性免疫抑制剂治疗的病人更容易死于感染而非死于他们的自身免疫疾病。 环胞菌素A(CsA)于1983年被美国FDA批准应用，是当前防止被移植器官的排斥反应的最主要的药物。在1993年，FK-506(普乐可复)被美国FDA批准应用于防止肝移植的排斥反应。CsA和FK-506通过抑制人体的免疫系统而阻止它动员其巨大的天然防护药剂库来排斥移植的异体蛋白而发挥作用。在1994年，CsA被美国FDA批准应用于治疗严重的银屑病，并已经被欧洲管理机构批准应用于治疗异位性皮炎。虽然它们在对抗移植排斥中有效，但已知CsA和FK-506可导致严重的不良的副作用，包括肾毒性、神经毒性和胃肠不适。因此，仍需要发展一种选择性的没有这些副作用的免疫抑制剂。钾通道抑制剂有望成为该问题的解决方案。 心房颤动(AF)和心房扑动是临床实践中最常见的心律失常，并且随着人口的老龄化其患病率倾向于升高.目前，每年有超过一百万美国人患AF，占所有确诊的心脏病病例的5％以上，并且在美国每年导致80,000例以上的中风发生.虽然AF是一种很少致命的心律失常，但它仍然造成实际的病态，并且可导致发生充血性心力衰竭或血栓栓塞等并发症.目前应用的第I类和第III类抗心律失常药可减少AF的复发率，但是由于多种潜在的副作用(包括心室的致心律失常作用)而使应用有限.由于目前的治疗方法不充分且有许多副作用，因此明显需要发展新的治疗方法. 第III类抗心律失常药是一类可导致选择性延长动作电位时程同时无明显的心脏抑制作用的药物。本类中可用的药物数目很有限。例如已经证实索他洛尔和胺碘酮具有有趣的第III类抗心律失常药物特性(Singh B.N.，Vaughan Williams E.M.″A Third Class 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物　　＊＊＊　Ⅰ　　其对映体、非对映体、溶剂合物或其盐，其中　　ｍ和ｐ独立为０、１、２或３，条件是当ｍ为１时，ｐ不为２；　　Ｒ↑［１］为　　＊＊＊　　－Ｎ（Ｒ↑［８］）Ｒ↑［１４］、－Ｎ（Ｒ↑［８］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１４］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８ｃ］、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８ｃ］、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、卤代基、全氟烷基、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，其中任何一个基团可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代：Ｔ↑［１ｄ］、Ｔ↑［２ｄ］或Ｔ↑［３ｄ］；　　或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］，或Ｒ↑［６ａ］和Ｒ↑［７ａ］与它们连接的氮原子一起可以结合形成饱和的或不饱和的４－８元环，所述环任选由一个或多个以下的基团独立地取代：Ｔ↑［１ｄ］、Ｔ↑［２ｄ］或Ｔ↑［３ｄ］；　　或Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］之一可以与Ｒ↑［８］、Ｒ↑［８ａ］或Ｒ↑［９］之一结合形成饱和的或不饱和的５－８元环，所述环任选由一个或多个以下的基团独立地取代：Ｔ↑［１ｄ］、Ｔ↑［２ｄ］或Ｔ↑［３ｄ］；　　或Ｒ↑［６ａ］或Ｒ↑［７ａ］之一可以与Ｒ↑［８ａ１］结合形成饱和的或不饱和的５－８元环，所述环任选由一个或多个以下的基团独立地取代：Ｔ↑［１ｄ］、Ｔ↑［２ｄ］或Ｔ↑［３ｄ］；　　Ｒ↑［８ｂ］独立为Ｈ、烷基、芳基、氰基、硝基、酰基或－ＳＯ↓［２］（烷基）；　　Ｒ↑［８ｃ］独立为烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环杂烷基、杂芳基、氨基或烷氧基；　　Ｒ↑［８ｄ］为Ｒ↑［４］、ＣＯＲ↑［４］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］或ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］；　　Ｒ↑［１０］Ｒ↑［１０ａ］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１１ａ］独立为Ｈ、烷基、芳基、（芳基）烷基、烷氧基、（烷氧基）烷基、卤代基、羟基、（羟基）烷基、氨基、酰氨基、杂芳基、（杂芳基）烷基、杂环基、（杂环基）烷基、亚磺酰氨基、环烷基、（环烷基）烷基或氰基，其中任何一个基团可以在可利用的原子上任选由一个或多个以下的基团独立地取代：Ｔ↑［１ｅ］、Ｔ↑［２ｅ］或Ｔ↑［３ｅ］；　　或Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１０ａ］，或Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１１ａ］可以结合形成氧代基；　　或Ｒ↑［１０ａ］可以与Ｒ↑［１１ａ］结合形成键；　　或Ｒ...

【技术特征摘要】
US 2002-2-1 60/3538841.一种式I化合物其对映体、非对映体、溶剂合物或其盐，其中m和p独立为0、1、2或3，条件是当m为1时，p不为2；R1为-N(R8)R14、-N(R8)C(O)R14、-SO2R8c、-CO2H、-C(O)R8c、-NR6R7、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、卤代基、全氟烷基、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基；R1a为H、烷基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基或(杂芳基)烷基；或R1和R1a一起形成氧代基；或R1和R1a与它们连接的碳原子结合在一起形成任选取代的螺-稠合的杂环基；或R1和R1a结合在一起形成基团R2为杂芳基、(杂芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、烷基、链烯基或环烷基，其中任何一个基团可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代T1、T2或T3；J为键或任选由一个或多个基团T1a、T2a或T3a独立地取代的C1-4亚烷基；R3为R4为烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何一个基团可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代T1b、T2b或T3b；R4a为R4或OR4；R5为-NR6aR7a，或杂芳基、(杂芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基或(杂环基)烷基，其中任何一个基团可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代T1c、T2c或T3c；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R8a1、R8a2、R8a3、R8a4、R8a5和R9独立为H、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、杂芳氧基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、(芳氧基)烷基、(杂环基氧基)烷基、(杂芳氧基)烷基、(氰基)烷基、(链烯基)烷基、(炔基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、-C(O)R12、-CO2R12或-C(O)-NR12R13，其中任何一个基团可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代T1d、T2d或T3d；或R6和R7，或R6a和R7a与它们连接的氮原子一起可以结合形成饱和的或不饱和的4-8元环，所述环任选由一个或多个以下的基团独立地取代T1d、T2d或T3d；或R6或R7之一可以与R8、R8a或R9之一结合形成饱和的或不饱和的5-8元环，所述环任选由一个或多个以下的基团独立地取代T1d、T2d或T3d；或R6a或R7a之一可以与R8a1结合形成饱和的或不饱和的5-8元环，所述环任选由一个或多个以下的基团独立地取代T1d、T2d或T3d；R8b独立为H、烷基、芳基、氰基、硝基、酰基或-SO2(烷基)；R8c独立为烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环杂烷基、杂芳基、氨基或烷氧基；R8d为R4、COR4、CO2R4、SO2R4、CONR6R7或SO2-NR6R7；R10R10a、R11和R11a独立为H、烷基、芳基、(芳基)烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、卤代基、羟基、(羟基)烷基、氨基、酰氨基、杂芳基、(杂芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、亚磺酰氨基、环烷基、(环烷基)烷基或氰基，其中任何一个基团可以在可利用的原子上任选由一个或多个以下的基团独立地取代T1e、T2e或T3e；或R10和R10a，或R11和R11a可以结合形成氧代基；或R10a可以与R11a结合形成键；或R10可以与R9结合形成饱和或不饱和环；R12和R13独立为H、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、杂芳氧基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、(芳氧基)烷基、(杂环基氧基)烷基、(杂芳氧基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基、杂环基或(杂环基)烷基，其中任何一个基团可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代T1f、T2f或T3f；或R12和R13与它们连接的氮原子一起可以结合形成饱和的或不饱和的环，所述环可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代T1f、T2f或T3f；W为＝NR8a2、＝N-CO2R8a2、＝N-COR8a2、＝N-CN或＝N-SO2R8a2；X为Z、Z1和Z2独立为＝O、＝S、＝NR8a4或＝N-CN；R14独立为其中q为1、2或3；RY为连接于任何可利用的环碳原子的任选的氧代取代基；X1为O、S、NR8a5或CH2；和X2为NR8a5或CH2；RX为一个或多个连接于任何可利用的环碳原子的任选的取代基，所述取代基独立选自T1g、T2g或T3g；T1-1g、T2-2g和T3-3g各自独立为(1)氢或T6，其中T6为(i)烷基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基或(杂芳基)烷基；(ii)(i)中的基团，所述基团本身被一个或多个相同或不同的(i)中的基团取代；或(iii)(i)或(ii)中的基团，所述基团被一个或多个(优选1-3个)选自以下T1-1g、T2-2g和T3-3g定义的(2)-(13)中的基团独立地取代，(2)-OH或-OT6，(3)-SH或-ST6，(4)-C(O)tH、-C(O)tT6或-O-C(O)T6，其中t为1或2；(5)-SO3H、-S(O)tT6或S(O)tN(T9)T6，(6)卤代基，(7)氰基，(8)硝基，(9)-T4-NT7T8，(10)-T4-N(T9)-T5-NT7T8，(11)-T4-N(T10)-T5-T6，(12)-T4-N(T10)-T5-H，(13)氧代基，T4和T5各自独立为(1)单键，(2)-T11-S(O)t-T12-，(3)-T11-C(O)-T12-，(4)-T11-C(S)-T12-，(5)-T11-O-T12-，(6)-T11-S-T12-，(7)-T11-O-C(O)-T12-，(8)-T11-C(O)-O-T12(9)-T11-C(＝NT9a)-T12-或(10)-T11-C(O)-C(O)-T12-T7、T8、T9、T9a和T10(1)各自独立为氢或在T6的定义中规定的基团，或(2)T7和T8可以一起为亚烷基或亚链烯基，与它们连接的原子一起形成饱和的或不饱和的3-至8-元环，所述环为未取代的或由在T1-1g、T2-2g和T3-3g的定义中所列的一个或多个基团取代，或(3)T7或T8与T9一起，可以为亚烷基或亚链烯基，与它们连接的氮原子一起形成饱和的或不饱和的3-至8-元环，所述环为未取代的或由在T1-1g、T2-2g和T3-3g的定义中所列的一个或多个基团取代，或(4)T7和T8或T9和T10与它们连接的氮原子一起可以结合形成基团-N＝CT13T14，其中T13和T14各自独立为H或在T6的定义中规定的基团；T11和T12各自独立为(1)单键，(2)亚烷基，(3)亚链烯基，或(4)亚炔基；前提是(i)当以下条件(a)和(b)都满足时，R2不是(a)-J-R3为和(b)R1为H、卤代基、羟基、氰基、硝基、芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、-OC(＝O)CCl3、-SO2(烷基)、-SO2(芳基)、-SO2(芳基烷基)、-CO2H、-C(＝O)(烷基)、-CO2(烷基)、-C(＝O)NR6*R7*、-NR6*R7*、-OC(＝O)NR6*R7*、-N3、-N(R8)C(O)NR6*R7*、-OC(＝O)OR4-OC(＝O)R4或-N(H)S(O2)R4，或R1和R1a结合形成氧代基；或R1和R1a与它们连接的碳原子一起结合形成螺稠合的杂环基，或R1和R1a结合在一起形成基团其中R6*和R7*各自独立为H、芳基、-C(O)芳基、-CO2芳基、烷基、-C(O)烷基、-CO2烷基、-S(O)u烷基、-C(O)S(O)u烷基、-S(O)u芳基、-C(O)S(O)u芳基或杂环基；R5a为R8a为H或烷基；和u为0、1、2或3；(ii)当以下条件(c)和(d)都满足时，R2不是噻吩基(c)-J-R3为-NR6bR7b其中R6b和R7b独立为H、烷基、环烷基，或R6b和R7b结合形成含有至少一个双键的含氮环状基团；和(d)R1为烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基或氰基；(iii)所述化合物不是下式的化合物其中R1c为-OC(O)NHR7c或-OC(O)R4b；R2a为烷基或苯基；R3a为R4b为烷基；R5b为-NHR7d或由1-3个独立选自卤代基、烷基或烷氧基的基团取代的苄基；R7c为H、烷基、苯基或苄基；R7d为由1-3个独立选自卤代基、烷基或烷氧基的基团取代的苯基；RXa为羟基、-OC(O)NHR7c或-OC(O)R4b；RXb和RXc独立为H或烷基；n*为1-4；n**为0-3；(iv)当以下条件(e)和(f)都满足时，R2不是苯基(e)R1为烷基、烷氧基或苯基；和(f)-J-R3为N-芳基取代的哌嗪基；(v)当以下条件(g)和(h)都满足时，R1不是羟基、烷氧基、芳氧基、烷基或芳基，或当以下条件(g)和(h)都满足时，R1和R1a不形成＝CH2(g)R2为烷基、芳基或芳基烷基；和(h)-J-R3为-NR6eR7e或-(CHR20)-R5c其中R5c为任选取代的苯基；R6e为氢、羟基或烷氧基；R7e为任选取代的苯基；和R20为氢、羟基或烷氧基；(vi)当以下条件(j)和(k)都满足时，R2不是任选取代的苯基或吡啶基(j)R1a为H、羟基、烷基或(羟基)烷基，和R1为H、羟基、-(CH2)n*-NR6fR7f、-(CH2)n*-CO2R8e、环烷基、杂环基或杂芳基；或R1a和R1结合形成氧代基、-O(CH2)m*O-或＝CHCO2R8e其中n*为0-2；m*为1或2；R6f和R7f独立为H、烷基、链烯基、(羟基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基、CHO、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-(环烷基)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(芳基)烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-(杂环基)烷基、-C(O)-烷基-NR8eR8f、-C(O)-NR8eR8f、-CO2-烷基、-烷基-CO2-烷基、-CO2-环烷基、-CO2-(环烷基)烷基、-CO2-芳基、-CO2-(芳基)烷基、-CO2-杂环基、-CO2-(杂环基)烷基、-CO2-NR8eR8f、-CO2-烷基-NR8eR8f、-NR8eCOR8f、-烷基-NR8eCOR8f、-NR8eCO2R8f、-烷基-NR8eCO2R8f、-C(O)N(R8e)(芳基)、-烷基-C(O)N(R8e)(芳基)、-C(O)N(R8e)(杂环基)、-烷基-C(O)N(R8e)(杂环基)；或R6f和R7f与它们连接的氮原子一起结合形成任选取代的杂环基环，所述杂环基环选自R8e和R8f独立为H、烷基、环烷基、(氟)烷基或-CH2CO2-烷基；R8g为H、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基、CHO、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-(环烷基)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(芳基)烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-(杂环基)烷基、-CO2-烷基、-CO2-环烷基、-CO2-(环烷基)烷基、-CO2-芳基、-CO2-(芳基)烷基、-CO2-杂环基、-CO2-(杂环基)烷基、-CO2-NR6fR7f或-CO2-(烷基)-NR6fR7f；(k)-J-R3为以下的基团-C(O)-NR8a1-(CR15R16)-R5*，-(CR15R16)-NR8a1-C(O)-R5*，-(CR15R16)-NR8a1-(CR17R18)-R5*，-C(O)O-(CR15R16)-R5*，-(CR15R16)-OC(O)-R5*，-(CR15R16)-O-(CR17R18)-R5*，-C(R15)＝C(R16)-R5*，-(CR15R16)-C(R17)＝C(R18)-R5*，-(CR15R16)-C(R17R18)-(CR19R20)-R5*，-C(O)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*，-(CR15R16)-C(O)-(CR17R18)-R5*，-(CR15R16)-(CR17R18)-C(O)-R5*，-N(R8a1)-C(O)-(CR15R16)-R5*，-N(R8a1)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*，-N(R8a1)-C(O)-C(O)-R5*，-OC(O)-(CR15R16)-R5*，或-O-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*，其中R5*为其中T1c*为羟基、烷基、氟代烷基、链烯基、环烷基、(环烷基)烷基、烷氧基、氟代烷氧基、(烷氧基)烷基、(烷氧基)烷氧基、(氟代烷氧基)烷基、链烯基氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、苯氧基、氰基、卤代基、-NT7T8其中T7和T8如上所定义、-SH、-ST6其中T6如上定义、-S(O)tT6其中t如上定义、-C(O)tH、-C(O)tT6或-C(O)-NT7T8；T2c*为H、卤素、烷基或烷氧基；或当T1c*与T2c*相邻时，它们可以结合形成由烷基、氟代烷基、＝O或＝S任选取代的5或6-元杂环基或杂芳基环；T3c*为H、卤素、烷基、氟代烷基、烷氧基、氟代烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、氰基、杂芳基、-NT7T8、-SH、-ST6、-S(O)tT6、-C(O)tH、-C(O)tT6或-C(O)-NT7T8，或由氰基、CO2H、CO2T6或-C(O)-NT7T8取代的烷基；和R15、R16、R17、R18、R19和R20独立为H、羟基、烷基、链烯基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、-(CH2)n*-NR6fR7f、-CHO、-C(O)烷基或-CO2烷基；或R15和R16一起形成-CH2CH2-；或R17和R18一起形成-CH2CH2-；或R19和R20一起形成-CH2CH2-。2.一种权利要求1的化合物，其中R1为或-NR6R7；其中R7为杂芳基。3.一种权利要求1的化合物，其中J是一个键或亚烷基；R1为或羟基；R2为烷基、链烯基、苄基、苯基、噻吩基或苯并噻吩基，其中任何一个基团可以任选由一个或多个以下的基团取代T1、T2或T3；R3为R5为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或-NR6aR7a。4.一种权利要求1的化合物，其中R1为(a)-N(R8)-SO2-NR6R7或-N(R8)-C(W)-NR6R7其中R6和R7独立为(i)H，或(ii)烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂芳基)烷基、(杂环基)烷基或(烷氧基)烷基，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基，或R6和R7结合形成由选自以下的一个或多个基团任选取代的杂环基环OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基；和R8为(i)H；或(ii)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(环烷基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基，(b)-N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-OH其中R4为(i)H或(ii)烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂芳基)烷基、(杂环基)烷基或(烷氧基)烷基，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基；和R8和R8a独立为(i)H；或(ii)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(环烷基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基；或(c)或基团R1a为H；R2为苯基、(苯基)烷基、萘基、噻吩基苯并噻吩基、烷基或链烯基，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基；J为键、亚甲基或亚乙基；R3为(a)-R5，其中R5为杂芳基、杂环基或-NR6aR7a，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基；(b)-C(Z1)-R5或-O-C(Z1)-R5，其中R5为芳基、(芳基)烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基或-NR6aR7a；和R6a和R7a独立为(i)H；或(ii)烷基、环烷基、芳基、(芳基)烷基、杂芳基(杂芳基)烷基、杂环基或(杂环基)烷基，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基；或(c)-N(R8a1)-C(Z1)-R5或-N(R8a1)-SO2-R5其中R5为芳基、(芳基)烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、烷基、环烷基、(烷氧基)烷基或(环烷氧基)烷基，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基；和R8a1为(i)H；或(ii)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(环烷基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基，R5为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或-NR6aR7a；R6、R6a、R7和R7a独立为H，任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的(芳基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基、任选取代的(杂环基)烷基、任选取代的烷基或COR12；或R6和R7，或R6a和R7a与它们连接的氮原子结合在一起形成任选取代的、饱和或不饱和的5-8元环。5.一种权利要求1的化合物，其中R1为(a)氢或羟基；(b)-O-C(O)-NR6R7、-N(R8)-SO2-NR6R7或-N(R8)-C(W)-NR6R7其中R6和R7独立为(i)H或(ii)烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂芳基)烷基、(杂环基)烷基或(烷氧基)烷基，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基，或R6和R7结合形成由选自以下的一个或多个基团任选取代的杂环基环OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基；和R8为(i)H；或(ii)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(环烷基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基，或(c)基团R1a为H；R2为苯基、(苯基)烷基、萘基、噻吩基苯并噻吩基、烷基或链烯基，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基；J为键、亚甲基或亚乙基；R3为(a)-R5，其中R5为杂芳基、杂环基，其中任一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基；(b)-C(Z1)-R5或-O-C(Z1)-R5，其中Z1为＝NR8a4或＝N-CN；R5为芳基、(芳基)烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基)或-NR6aR7a；和R6a和R7a独立为(i)H；或(ii)烷基、环烷基、芳基、(芳基)烷基、杂芳基(杂芳基)烷基、杂环基或(杂环基)烷基，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基；或(c)-N(R8a1)-C(Z1)-R5或-N(R8a1)-SO2-R5其中Z1为＝NR8a4或＝N-CN；R5为芳基、(芳基)烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、烷基、环烷基、(烷氧基)烷基或(环烷氧基)烷基，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基；和R8a1为(i)H；或(ii)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(环烷基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基，其中任何一个基团可以任选由选自以下的一个或多个基团独立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基，R5为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或-NR6aR7a；R6、R6a、R7和R7a独立为H、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的(芳基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基、任选取代的(杂环基)烷基、任选取代的烷基或COR12；或R6和R7或R6a和R7a与它们连接的氮原子结合在一起形成任选取代的、饱和或不饱和的5-8元环。6.一种药用组合物，它包含至少一种权利要求1的化合物及其合适的媒介物或载体。7.一种权利要求6的药用组合物，它还包含至少一种选自以下的另外的治疗剂抗心律失常药、钙通道阻断剂、抗血小板药、抗高血压药、抗血栓形成药/抗溶解血栓药、抗凝血剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗糖尿病药、拟甲状腺剂、盐皮质激素受体拮抗剂或强心甙类。8.权利要求7的药用组合物，其中(a)其它的抗心律失常药选自索他洛尔、多非利特、地尔硫和维拉帕米；(b)抗血小板药选自氟吡格雷、伊非曲班和阿司匹林；(c)抗高血压药选自β肾上腺素能阻断剂、ACE抑制剂、AII拮抗剂、ET拮抗剂、ET/AII双重拮抗剂和血管肽酶抑制剂；(d)抗血栓形成药/抗溶解血栓药选自tPA、重组tPA、TNK、nPA、VIIa因子抑制剂、Xa因子抑制剂和凝血酶抑制剂；(e)抗凝血剂选自华法林和肝素；(f)HMG-CoA还原酶抑制剂选自普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104和ZD-4522；(g)抗糖尿病药选自双胍类和双胍/格列苯脲组合剂；(h)盐皮质激素受体拮抗剂选自螺内酯和依普利酮；和(i)强心苷类选自洋地黄和毒毛花苷G。9.权利要求8的药用组合物，其中(a)ACE抑制剂选自卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利和赖诺普利；和(b)血管肽酶抑制剂选自奥马曲拉和gemopatrilat。10.式I的化合物、其对映体、非对映体、溶剂合物或其盐在制备用于治疗IKur-相关的疾病的药物中的用途其中m和p独立为0、1、2或3，条件是当m为1时，p不为2；R1为-N(R8)R14、-N(R8)C(O)R14、-SO2R8c、-CO2H、-C(O)R8c、-NR6R7、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、卤代基、全氟烷基、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基；R1a为H、烷基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基或(杂芳基)烷基；或R1和R1a一起形成氧代基；或R1和R1a与它们连接的碳原子结合在一起形成任选取代的螺-稠合的杂环基；或R1和R1a结合在一起形成基团R2为杂芳基、(杂芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、烷基、链烯基或环烷基，其中任何一个基团可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代T1、T2或T3；J为键或任选由一个或多个基团T1a、T2a或T3a独立地取代的C1-4亚烷基；R3为R4为烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何一个基团可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代T1b、T2b或T3b；R4a为R4或OR4；R5为-NR6aR7a，或杂芳基...

【专利技术属性】
技术研发人员：J罗伊德，YT永，H芬莱，L颜，MF格罗斯，S博杜安，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，伊卡根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]