双环酯类衍生物制造技术

本发明专利技术的目的为提供一种具有优异的ＤＰＰ－ＩＶ抑制活性的新型双环酯类衍生物、或其可药用的盐。即通式（１）所表示的新型双环酯类衍生物、或其可药用的盐（具体例：（２Ｓ，４Ｓ）－１－［［Ｎ－（４－乙氧基羰基双环［２．２．２］辛－１－基）氨基］乙酰基］－４－氟代吡咯烷－２－腈）。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制活性的、可用于II型糖尿病等的DPP-IV相关疾病的预防和/或治疗的双环酯类衍生物、或其可药用的盐。
技术介绍
二肽基肽酶IV(EC 3.4.14.5，以下称为DPP-IV或CD26)为从N末端第2位上具有脯氨酸或丙氨酸的多肽链开始，在C末端侧对Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa表示任意氨基酸)所表示的二肽进行特异性水解的丝氨酸蛋白酶的一种。 作为DPP-IV在生物体内的功能的一种，已知有其通过水解胰高血糖素样肽-1(以下称为GLP-1)的N末端的His-Ala的二肽使GLP-1失活的作用(非专利文献1)。除此之外，还认为通过显示由DPP-IV去活化后的非活性型GLP-1对GLP-1受体的拮抗作用，进一步减弱了GLP-1的生理作用(非专利文献2)。GLP-1主要为在小肠肠道上皮上存在的内分泌细胞的L细胞所分泌的肽类激素，可葡糖糖浓度依赖性地对存在与胰岛上的β细胞起作用而促进胰岛素的释放，从而使血糖下降(非专利文献3、4)。另外GLP-1由于刺激胰岛素的合成，并促进β细胞的增殖，是维持β细胞不可或缺的因子(非专利文献5、6)。另外，还有报道证实GLP-1具有在末梢组织促进糖的利用的作用、以及通过在脑内以GLP-1进行给药引起的饮食抑制作用、消化道运动抑制作用等(非专利文献7～10)。 抑制DPP-IV的酶活性的物质，通过其抑制作用抑制内源性的GLP-1的分解以提高GLP-1的作用，其结果可以刺激胰岛素分泌并改善糖代谢。因此，DPP-IV抑制剂被期待作为对糖尿病、特别是对于II型糖尿病的预防和/或治疗剂(非专利文献11、12)。并也很期待其发挥对于由于糖代谢的降低而引发、或恶化的其他疾病(例如糖尿病并发症、高胰岛素血症、血糖过高、脂类代谢异常、肥胖等)的预防和/或治疗的效果。 除了对GLP-1的去活化以外，下面还对DPP-IV在生物体内的功能、与疾病之间的关系进行描述。 (a)DPP-IV的抑制剂或其抗体抑制HIV病毒对细胞内的侵入。在HIV-1感染者来源的T细胞中，CD26的表达减少(非专利文献13)。或者HIV-1Tat蛋白质与DPP-IV相结合(非专利文献14)。 (b)DPP-IV参与免疫应答。DPP-IV的抑制剂或其抗体可抑制因抗原的刺激引起的T细胞增殖(非专利文献15)。而因抗原刺激，T细胞中的DPP-IV的表达增加(非专利文献16)。DPP-IV参与细胞因子的产生等的T细胞的功能(非专利文献17)。而DPP-IV与T细胞表面的腺苷脱氨酶(ADA)相结合(非专利文献18)。 (c)在慢性风湿性关节炎、牛皮癣及扁平苔藓患者的皮肤的成纤维细胞中DPP-IV的表达增加(非专利文献19)。 (d)在良性前列腺肥大的患者及前列腺组织的匀浆中，DPP-IV活性亢进(非专利文献20)。在肺内皮中存在的DPP-IV发挥对于大鼠的肺转移性乳腺癌及前列腺癌的粘合分子的作用(非专利文献21)。 (e)对DPP-IV活性缺失的突变型F344大鼠与野生型F344大鼠相比血压更低、及对在肾脏的钠的再吸收起着重要作用的蛋白质与DPP-IV相互发生作用(专利文献1、2)。 (f)通过抑制DPP-IV活性，可期待骨髓抑制性疾病的预防和/或治疗，DPP-IV活化剂可期待作为白血球数增加剂和/或感染治疗剂(专利文献3)。 从上述信息可知DPP-IV抑制剂可期待成为糖尿病(尤其是II型糖尿病)和/或糖尿病并发症以外的由DPP-IV参与的疾病的预防和/或治疗剂。例如，可用作基于HIV-1感染的AIDS、器官、组织移植中发生的排异反应、多发性硬化症、慢性风湿性关节炎、炎症、过敏、骨质疏松症、牛皮癣及扁平苔癣、良性前列腺肥大、乳腺癌及前列腺癌的肺转移抑制、高血压、利尿、骨髓抑制的降低、白血球数增加、及感染并发症等疾病的有效的药剂。 迄今为止，作为DPP-IV抑制剂在(专利文献4-11)中公开了吡咯烷衍生物，在(专利文献12、13)中公开了杂环衍生物，在(专利文献14、15)中公开了β氨基酸衍生物。 另外，虽然在(专利文献16)中公开了具有DPP-IV抑制活性的双环[2.2.2]辛烷衍生物的1种化合物，但本专利技术与该美国的专利在结构、DPP-IV抑制活性方面是完全不同的。而在(专利文献17)中，有与本专利技术在结构上近似的双环衍生物的记载，但其记载的内容对本专利技术的化合物并无任何具体的说明，而也不是本专利技术中经实施例说明的任何一种化合物。 迄今为止公开的DPP-IV抑制剂中的任一种的均无法满足DPP-IV抑制活性、DPP-IV选择性、稳定性、毒性、及体内动态的理想的要求，对优异的DPP-IV抑制剂的需求时刻存在。 非专利文献1American Journal of Physiology，271卷，E458-E464页(1996年) 非专利文献2European Journal of Pharmacology，318卷，429-435页(1996年) 非专利文献3European Journal Clinical Investigation，22卷，154页(1992年) 非专利文献4Lancet，2卷，1300页(1987年) 非专利文献5Endocrinology，42卷，856页(1992年) 非专利文献6Diabetologia，42卷，856页(1999年) 非专利文献7Endocrinology，135卷，2070页(1994年) 非专利文献8Diabetologia，37卷，1163页(1994年) 非专利文献9Digestion，54卷，392页(1993年) 非专利文献10Dig.Dis.Sci.，43卷，1113页(1998年) 非专利文献11Diabetes，47卷，1663-1670页(1998年) 非专利文献12Diabetologia，42卷，1324-1331页(1999年) 非专利文献13Journal of Immunology，149卷，3073页(1992年) 非专利文献14Journal of Immunology，150卷，2544页(1993年) 非专利文献15Biological Chemistry，305页(1991年) 非专利文献16Scandinavian Journal of Immunology，33卷，737页(1991年) 非专利文献17Scandinavian Journal of Immunology，29卷，127页(1989年) 非专利文献18Science，261卷，446页(1993年) 非专利文献19Journal of Cellular Physiology，151卷，378页(1992年) 非专利文献20European Journal of Clinical Chemistry and ClinicalBiochemistry，30卷，333页(1992年) 非专利文献21Journal of Cellular Physiology，121卷，1423页(1993年) 专利文献1WO 03/015775小册本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）所表示的双环酯类衍生物、或其可药用的盐，　＊＊＊　（１）　式中，Ｒ↑［１］表示可被取代的芳甲基或可被取代的芳乙基，　Ｘ表示ＣＨ↓［２］、ＣＨＦ或ＣＦ↓［２］，　ｎ表示１或２。

【技术特征摘要】
JP 2004-2-5 2004-0298561.通式(1)所表示的双环酯类衍生物、或其可药用的盐，式中，R1表示可被取代的芳甲基或可被取代的芳乙基，X表示CH2、CHF或CF2，n表示1或2。2.根据权利要求1所述的双环酯类衍生物、或其可药用的盐，R1选自4-苄基、4-三氟甲基苄基、4-乙氧基羰基苄基、2，2-二甲基乙基苄基、4-氯苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、2-三氟甲基苄基、2，6-二氯苄基、2，3，4，5，6-五氟苄基、2-甲基苄基、和1-苯基乙基中的之一。3.根据权利要求1所述的双环酯类衍生物、或其可药用的盐，通式(1)中，X是CH2。4.根据权利要求1所述的双环酯类衍生物、或其可药用的盐，通式(1)中，X是CHF。5.根据权利要求1-4任意一项所述的双环酯类衍生物、或其可药用的盐，通式(1)中，n是1。6.根据权利要求1-4任意一项所述的双环酯类衍生物、或其可药用的盐，通式(1)中，n是2。7.根据权利要求1所述的双环酯类衍生物、或其可药用的盐，通式(1)表示的化合物是选自(2S，4S)-1-[[N-(4-苄氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈、(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-三氟甲基苄基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈、(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-乙氧基羰基苄基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈、(2S，4S)-1-[[N-[4-[4-(2，2-二甲基乙基)苄基]氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈、(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-氯代苄基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈、(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-甲基苄基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈、(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-甲氧基苄基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈、(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2-三氟甲基苄基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈、(2S，4S)-1-[[N-[4-(2，6-二氯苄基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈、(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2，3，4，5，6-五氟苄基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈、(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2-甲基苄基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈、(2S，4S，1’S)-1-[[N-(1-苯基乙基氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈、和(2S，4S，1’R)-1-[[N-(1-苯基乙基氧基羰...

【专利技术属性】
技术研发人员：福田保路，朝比奈由和，大畠康平，横田和也，村上浩二，松井敏行，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]