使用沙利度胺治疗和控制中枢神经系统病症或疾病的方法和组合物技术方案

公开了治疗、预防和／或控制中枢神经系统疾病例如肌萎缩性侧索硬化症（ＡＬＳ或鲁盖瑞氏症）及相关综合征的方法。具体方法包括单独或与第二活性成分联合给予沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。也公开了适用于本发明专利技术方法的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用沙利度胺治疗和控制中枢神经系统病症或疾病的方法和组合物1.专利
本专利技术部分地涉及治疗、预防和/或控制中枢神经系统疾病的方法，所述中枢神经系统疾病包括但不限于肌萎缩性侧索硬化症(ALS或鲁盖瑞氏症)和相关疾病，该方法包括单独给予或者与已知治疗法联合给予沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。2.专利技术背景中枢神经系统疾病不同程度地影响着大量人群。一般来说，这类疾病的一类主要特征包括明显的认知性或记忆性损害，表现为原有水平的机能显著退化。例如，痴呆以几种认知性损害，包括明显的记忆缺乏为特征，并且其可以单独存在，或作为各种疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病及多发性硬化等的主要特征。其它中枢神经系统疾病包括妄想(delerium)、或在短时间内发生的意识紊乱、健忘症、或在无其它中枢神经系统损害情况下发生的离散性(discreet)记忆损伤。2.1沙利度胺沙利度胺是以商标名Thalomid销售的外消旋化合物，其化学名为α-(N-苯二酰亚氨)戊二酰亚胺或2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。该化合物具有结构I：-->沙利度胺最初在20世纪50年代开发用于治疗孕吐，但由于其致畸作用而不再使用。在美国，沙利度胺已被批准用于麻风病麻风性结节性红斑的皮肤症状的急性治疗，Physicians’Desk Reference，1153-1157(第57版，2003)。由于将其给予怀孕妇女会导致出生缺陷，因此沙利度胺的销售受到严格控制(出处同上)。已经研究了沙利度胺在其它疾病的治疗中的作用，例如慢性移植物抗宿主病、风湿性关节炎、肉状瘤病、一些皮肤炎性疾病和炎性肠疾病。一般地参见Koch，H.P.，Prog.Med.Chem.22：165-242(1985)。还可参见Moller，D.R.等，J.Immunol.159：5157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.等，Gastroenterology 117：1278-1287(1999)；Ehrenpreis，E.D.等，Gastroenterology 117：1271-1277(1999)。进一步地，认为沙利度胺可以与其它药物组合以治疗与冠状阻塞和脑阻塞有关的缺血/反射(repercussion)。参见美国专利号5,643,915，该专利在此引为参考。发现沙利度胺在各种疾病状态、AIDS中的恶病质和AIDS中的机会感染中具有免疫调节作用和抗炎作用。在确定沙利度胺的生理学靶标的研究中，发现该药物除了具有镇痛作用外还具有广泛的生物学活性，包括神经毒性、致畸性、抑制单核细胞/巨噬细胞的TNF-α产生和与高水平TNF-α有关的并发性炎性毒性、和抑制血管新生和新血管化。此外，在各种皮肤病、溃疡性结肠炎、克隆氏症(Crohn′s disease)、白塞综合征(Behcets′s Syndrome)、系统性红斑狼疮、口腔溃疡、癌症-->和狼疮中也观察到了有益效果。沙利度胺在体模型中的抗血管形成属性已有报道。D′Amato等人，Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis，1994，PNAS，USA 91：4082-4085。沙利度胺还对各种神经病态如复杂性区域疼痛症综合征和神经根痛有缓解作用。然而，沙利度胺的所有活性并没有得到完全表征。体外研究数据和初步临床试验表明，该化合物的免疫效果在不同条件下有实质性变化，它们可能与肿瘤坏死因子α(TNF-α)的生成抑制和白血球迁移中选定的细胞表面粘附分子的下调有关。2.2.肌萎缩性侧索硬化症肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，在美国一般称为鲁盖瑞氏症，是一种影响上位和下位运动神经元的神经变性疾病，使失去神经支配的肌肉日渐衰弱。Nature，1993，364(6435)362。由于运动神经元变性，它们不再向通常产生肌肉运动的肌肉纤维发送冲动。ALS经常在40～70岁的人群中发生。ALS的早期症状经常包括渐进性肌肉衰弱，特别是与胳膊、大腿、讲话和呼吸有关的肌肉。同样地，ALS会引起讲话含糊和呼吸困难。除了脊髓萎缩外，病理特征包括前神经根收缩。Brain Res.Bull.，1993，30(3-4)，359-64。有三类ALS：散发性ALS，占所有ALS病例的90-95％；家族性ALS，在家族中发生多次，占所有病例的5～10％；和关岛ALS，在20世纪50年代在关岛和太平洋托管领土中发现的ALS具有极高的发病率。在5年的发作期内，ALS通常引起全身瘫痪和呼吸性衰竭。在诊断后的18个月内，50％ALS患者死亡。-->目前，利鲁唑(RilutekTM)，一种谷氨酸盐抑制剂，是唯一批准用于治疗ALS的药物，没有其它治疗ALS的药物，并且没有试剂在预防这种疾病的发展方面具有稳定的效果。目前使用的大多数疗法集中在ALS症状的控制。然而，由于这些药物的副作用和不受人欢迎的剂量要求，因此极其需要能够治疗ALS和其症状的新方法和化合物。2.3帕金森病帕金森病(PD)是第二常见的神经变性疾病，影响约1％的50岁以上的人群。Polymeropoulos等，1996，Science 274：1197-1198。约一百万美国人患有PD，且每年有50,000人诊断患有该疾病。Olson，L.，2000，Science 290：721-724。由于PD的早期症状可能没有被觉察到，因此也许有多达5-10％的60岁以上的个体可能患有这种疾病。Olson，L.，2000，Science 290：721-724。自二十世纪六十年代就已经知道，在大脑的黑质纹状体通路中多巴胺神经元的损失引起PD的运动异常性特征。PD的典型发作发生在中到晚年成人中，伴随着渐进性临床特征。PD的一些身体表现包括休息性震颤、肌肉强直、姿势不稳定及痴呆。PD的病理学特征包括黑质(SN)中的多巴胺能神经元损失和在大脑的各区域中存活的神经元中存在细胞内包涵体或Lewy小体。Nussbaum，R.L.和Polymeropoulos，M.H.，1997，Hum.Molec.Genet.6：1687-1691。引人注意的是，许多其它疾病具有帕金森病的运动特征。PD的运动症状通常认为是因为黑质中的多巴胺或多巴胺能神经元缺乏或机能障碍。Nussbaum，R.L.和Polymeropoulos，M.H.，1997，Hum.Molec.Genet.6：1687-1691。也有证据表明分子伴侣特别是-->热激蛋白HSP70和HSP40可在PD的发展中具有作用。Auluck等，2002，Science 295：865-868。关于PD的病因学存在许多争议，有证据表明该疾病与遗传和环境因素均有关。对948个PD病例的基本家庭进行研究发现，存在影响发作年龄的、罕见的主要孟德尔遗传基因。Maher等，2002，Am.J.Med.Genet.109：191-197。该研究也表明存在影响易感性的基因。其它证据也表明，环境因素可能比遗传因素对PD具有更显著的影响。Calne等，1987，Canad.J.Neurol.Sci.14：303-305。研究人员得出结论：大多数PD病例是由因为变老而产生的缓慢而本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-12-30 60/533,8641.治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。2.控制中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。3.如权利要求1所述的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗或预防有效量的沙利度胺。4.如权利要求2所述的方法，该方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的沙利度胺。5.如权利要求1所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病为帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化症；进行性运动减弱；神经免疫疾病；CNS创伤；伴有帕金森综合征的阿尔茨海默病；运动徐缓；alkinesia；损害精细运动控制和手指灵活性的运动障碍；发音过弱；单调发声；强直；张力障碍；帕金森病相关性炎症；面部、颌、舌、姿势的震颤；帕金森步态；曳行；碎步；慌张步态；情感、认知、感觉、睡眠障碍；痴呆症；抑郁症；药物诱发的帕金森综合征；血管性帕金森综合征；多系统萎缩；进行性核上麻痹；伴有初期τ病变的疾病；皮层基底-->神经节变性；伴有痴呆的帕金森综合征；运动过度性障碍；舞蹈症；亨廷顿舞蹈病；张力障碍；威尔逊病；妥瑞氏症；特发性震颤；肌阵挛；或迟发性运动障碍。6.如权利要求2所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病为帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化症；进行性运动减弱；神经免疫疾病；CNS创伤；伴有帕金森综合征的阿尔茨海默病；运动徐缓；alkinesia；损害精细运动控制和手指灵活性的运动障碍；发音过弱；单调发声；强直；张力障碍；帕金森病相关性炎症；面部、颌、舌或姿势的震颤；帕金森步态；曳行；碎步；慌张步态；情感、认知、感觉、睡眠障碍；痴呆症；抑郁症；药物诱发的帕金森综合征；血管性帕金森综合征；多系统萎缩；进行性核上麻痹；伴有初期τ病变的疾病；皮层基底神经节变性；伴有痴呆的帕金森综合征；运动过度性障碍；舞蹈症；亨廷顿舞蹈病；张力障碍；威尔逊病；妥瑞氏症；特发性震颤；肌阵挛；或迟发性运动障碍。7.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰罗米B杰奥迪斯，彼得H谢弗，赫伯特费莱克，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]