沙利度胺的类似物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及沙利度胺的新的类似物以及它们的合成方法。特别是化合物具有所述通式结构为右式，其中，Ｒ选自（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｎ－；Ｒ↑［１］选自Ｏ，Ｈ↓［２］；Ｘ，Ｙ，Ｚ选自以下的组合：Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ，Ｚ＝Ｎ和Ｘ＝Ｙ＝Ｎ，Ｚ＝ＣＨ；Ｒ↑［２］选自Ｈ，－ＣＨ↓［３］，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；Ａｒ↑［１］选自对甲基苯基，对氯苯基，对硝基苯基，对羟基苯基，对甲氧基苯基，（间，对）－二甲氧基苯基，苄基，α－萘基；Ａｒ↑［２］选自苯甲酰基，对甲基苯甲酰基，对甲氧基苯甲酰基，对氨基苯甲酰基，乙酰水杨酰基３－吡啶甲酰基，４－吡啶甲酰基，２－吡嗪甲酰基。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一系列沙利度胺的类似物及它们的制备方法。
技术介绍
沙利度胺(Thalidomide)，又名反应停，是20世纪50年代后期上市的一个药物，用于镇静、催眠和妇女怀孕早期的止吐。但是很快发现这个药物对胎儿有严重的致畸作用。于是这个药物在20世纪60年代初撤出了市场。1965年，以色列医生Sheskin(Sheskin，J.ClinPharmacol. Ther. 1965，6∶303-306)报道沙利度胺能有效治疗红斑结节性麻风病(ENL)。1998年，FDA(美国食品和药品管理局)批准沙利度胺用于治疗ENL。在我国，沙利度胺是治疗麻风病伴随症的国家基本药物。沙利度胺除了能治疗ENL以外，目前已知的生物活性还包括免疫抑制、抗癌、抗HIV-1病毒等。沙利度胺用于治疗多发性骨髓瘤的研究已经进入临床II/III期。但是由于沙利度胺还具有镇静催眠的作用，而且临床上使用的剂量又比较大，对患者有一定的副作用。所以，设计并合成活性比沙利度胺强而副作用比它弱的化合物在治疗麻风病及其伴随症、癌症、风湿性关节炎、HIV-1的伴随症以及免疫抑制方面是非常有意义的。一般认为沙利度胺是通过抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)而起作用的(Moreira，A.L.et al.J.Exp.Med.1993，177，1675-1680)。1999年，Muller(Muller GW.，Chen R.，Huang S.Y.et al..Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9∶1625-1630)合成了一系列苯环上带有氨基的沙利度胺的类似物并测试了它们抑制TNF-α的能力。结果发现具有如下结构的两个化合物1和化合物2对TNF-α的抑制能力分别比沙利度胺强19,000和2,000倍。临床研究表明，化合物1对 前列腺癌有明显疗效，但是有便秘、恶心、疲劳等副作用。化合物2用于治疗多发性骨髓瘤的研究已经进入临床III期(Teo，S.K.DrugDiscov. Today，2005，10，107-113)。但是这两个化合物的苯环上都直接带有氨基，这个氨基是一个毒性基团。所以仍然有必要寻找生物活性更强，副作用更少的沙利度胺的类似物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一系列沙利度胺的类似物以及它们的制备方法。这些化合物的结构如下 其中，R选自(CH3)2N-；R1选自O，H2；X，Y，Z选自以下的组合X＝Y＝CH，Z＝N和X＝Y＝N，Z＝CH；R2选自H，-CH3，-CH2CH3；Ar1选自对甲基苯基，对氯苯基，对硝基苯基，对羟基苯基，对甲氧基苯基，(间，对)-二甲氧基苯基，苄基和α-萘基；特定结构的类似物如下 7R＝3-N(CH3)2，R1＝O13X＝Y＝CH，Z＝N15R2＝H8R＝3-N(CH3)2，R1＝H214X＝Y＝N，Z＝CH16R2＝CH39R＝6-N(CH3)2，R1＝H217R2＝CH2CH310R＝4-N(CH3)2，R1＝O11R＝4-N(CH3)2，R1＝H212R＝5-N(CH3)2，R1＝H2 18Ar1＝Ph-CH3-p 26Ar2＝OCPh19Ar1＝Ph-Cl-p 27Ar2＝OCPh-CH3-p20Ar1＝Ph-NO2-p 28Ar2＝OCPh-OCH3-p21Ar1＝Ph-OH-p 29Ar2＝OCPh-NH2-p22Ar1＝Ph-OCH3-p 30Ar2＝OCPh-OOCCH3-o23Ar1＝Ph-(OCH3)2-m，p 31Ar2＝3-pyridine formyl24Ar1＝CH2Ph 32Ar2＝4-pyridine formyl25Ar1＝α-Naphthyl33Ar2＝2-pyrazine formyl其中，o，m，p分别表示取代基在苯环的邻，间和对位。工艺过程如下化合物7～12的合成用3-硝基邻苯二甲酸酐或4-硝基邻苯二甲酸酐和谷氨酰胺在真空条件130～180℃下直接反应得到3-硝基或4-硝基取代的沙利度胺的衍生物，然后和甲醛水溶液，20～80大气压的氢气在60～120℃反应得到3-(N，N-二甲基)-沙利度胺(7)或4-(N，N-二甲基)-沙利度胺(10)。化合物7或10和新活化的锌粉在醋酸中反应得到化合物8和11。化合物7或10用铝汞部分还原后再用三乙基硅烷，三氟乙酸进一步还原得到化合物9和12。化合物13和14的合成采用3，4-吡啶二甲酸酸酐或2，3-吡嗪二甲酸酐和谷氨酰亚胺的盐酸盐，三乙胺在无水DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或二氧六环中反应，反应完以后除去体系的溶剂，往体系中加入乙酸酐和甲苯，60～110℃反应4～12小时，然后除去反应体系的溶剂，通过重结晶或过色谱柱得到化合物13和14。化合物15～17的合成用2，3-咪唑二甲酸和氯化亚砜回流得到2，3-咪唑二甲酸的二聚体的二甲酰氯，这个酰氯水解后和谷氨酰亚胺的盐酸盐，三乙胺反应得到化合物15。2，3-咪唑二甲酸的二聚体的二甲酰氯和甲醇或乙醇反应后再和谷氨酰亚胺的盐酸盐，三乙胺反应得到化合物16和17。化合物18～25的合成采用对甲基苯胺，对氯苯胺，对硝基苯胺，对羟基苯胺，对甲氧基苯胺，对，间二甲氧基苯胺，苄胺或α萘胺和邻苯二甲酰谷氨酸酐反应得到相应的酰胺酸，然后和氯化亚砜、乙酸酐、N，N’-羰基二咪唑或N，N’-二环己基碳二亚胺反应得到化合物18～25。化合物26～33的合成采用苯甲酰氯，对甲基苯甲酰氯，对甲氧基苯甲酰氯，乙酰水杨酰氯和谷氨酰亚胺的盐酸盐，三乙胺在二氯甲烷中反应得到化合物26，27，28，30。用对硝基苯甲酰氯和谷氨酰亚胺的盐酸盐，三乙胺在二氯甲烷中反应得到对硝基苯甲酰谷氨酰亚胺，对硝基苯甲酰谷氨酰亚胺和环己烯在甲醇中用钯碳催化转移氢化得到对氨基苯甲酰谷氨酰亚胺(29)。3-吡啶甲酸，4-吡啶甲酸或2-吡嗪甲酸和N，N’-羰基二咪唑，谷氨酰亚胺的盐酸盐，4-(N，N-二甲基)-吡啶在无水四氢呋喃中回流得到化合物31，32，33。本专利技术制得的沙利度胺的类似物的核磁、质谱数据证明它们确实是预期的化合物。具体实施例方式实施例1往预先加热至140±10℃的反应器中加入3-硝基邻苯二甲酸酐4.0g和谷氨酰胺2.0g，加热搅拌，反应40分钟后将温度缓慢升至180±10℃，同时将体系接真空泵，10小时后停止反应，加入24ml1，4-二氧六环，加热搅拌使体系成为溶液，减压蒸出二氧六环，加入20ml甲醇，回流20分钟后冷却过夜，有沉淀生成，过滤，甲醇洗，得浅白色固体，真空干燥，得到3位硝基取代的沙利度胺1.46g，产率35.2％，熔点297-299℃。1HNMR(DMSO-d6)б11.16(s，1H)，8.18-7.96(m，3H)，5.26-5.18(dd，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.68-2.56(m，2H)，2.15-2.08(m，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ172.7，169.5，165.2，162.5，144.4，136.8，133.0，128.9，127.3，122.6，49.5，30.9，21.8.元素分析(％，C13H9N3O6计算值)C 51.40(51.49)，H 3.03(2.99)，N 13.83(13.86)。实施例2往高压釜中加入实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种沙利度胺类似物，选自以下通式结构代表的化合物：＊＊＊其中，Ｒ选自（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｎ－；Ｒ↑［１］选自Ｏ，Ｈ↓［２］；Ｘ，Ｙ，Ｚ选自以下的组合：Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ，Ｚ＝Ｎ和Ｘ＝Ｙ＝Ｎ，Ｚ＝ＣＨ；Ｒ ↑［２］选自Ｈ，－ＣＨ↓［３］，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；Ａｒ↑［１］选自对甲基苯基，对氯苯基，对硝基苯基，对羟基苯基，对甲氧基苯基，（间，对）－二甲氧基苯基，苄基和α－萘基；Ａｒ↑［２］选自苯甲酰基，对甲基苯甲酰基，对甲 氧基苯甲酰基，对氨基苯甲酰基，乙酰水杨酰基，３－吡啶甲酰基，４－吡啶甲酰基和２－吡嗪甲酰基；特定类似物化合物的结构如下：＊＊＊７：Ｒ＝３－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，Ｒ↑［１］＝Ｏ８：Ｒ＝３－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２ ］，Ｒ↑［１］＝Ｈ↓［２］９：Ｒ＝６－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，Ｒ↑［１］＝Ｈ↓［２］１０：Ｒ＝４－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，Ｒ↑［１］＝Ｏ１１：Ｒ＝４－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，Ｒ↑［１］＝Ｈ↓［２］ １２：Ｒ＝５－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，Ｒ↑［１］＝Ｈ↓［２］＊＊＊１３：Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ，Ｚ＝Ｎ　１４：Ｘ＝Ｙ＝Ｎ，Ｚ＝ＣＨ＊＊＊１５：Ｒ↑［２］＝Ｈ１６：Ｒ↑［２］＝ＣＨ↓［３］１７ ：Ｒ↑［２］＝ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］＊＊＊１８：Ａｒ↑［１］＝Ｐｈ－ＣＨ↓［３］－ｐ１９：Ａｒ↑［１］＝Ｐｈ－Ｃｌ－ｐ２０：Ａｒ↑［１］＝Ｐｈ－ＮＯ↓［２］－ｐ２１：Ａｒ↑［１］＝Ｐｈ－ＯＨ－ｐ ２２：Ａｒ↑［１］＝Ｐｈ－ＯＣＨ↓［３］－ｐ２３：Ａｒ↑［１］＝Ｐｈ－（ＯＣＨ↓［３］）↓［２］－ｍ，ｐ２４：Ａｒ↑［１］＝ＣＨ↓［２］Ｐｈ２５：Ａｒ↑［１］＝α－Ｎａｐｈｔｈｙｌ＊＊＊２６：Ａｒ ↑［２］＝ＯＣＰｈ２７：Ａｒ↑［２］＝ＯＣＰｈ－ＣＨ↓［３］－ｐ２８：Ａｒ↑［２］＝ＯＣＰｈ－ＯＣＨ↓［３］－ｐ２９：Ａｒ↑［２］＝ＯＣＰｈ－ＮＨ↓［２］－ｐ３０：Ａｒ↑［２］＝ＯＣＰｈ－ＯＯＣＣＨ↓［３］－ ｏ３１：Ａｒ↑［２］＝３－ｐｙｒｉｄｉｎｅｆｏｒｍｙｌ３２：Ａｒ↑［２］＝４－ｐｙｒｉｄｉｎｅｆｏｒｍｙｌ３３：Ａｒ↑［２］＝...

【技术特征摘要】
1.一种沙利度胺类似物，选自以下通式结构代表的化合物 其中，R选自(CH3)2N-；R1选自O，H2；X，Y，Z选自以下的组合X＝Y＝CH，Z＝N和X＝Y＝N，Z＝CH；R2选自H，-CH3，-CH2CH3；Ar1选自对甲基苯基，对氯苯基，对硝基苯基，对羟基苯基，对甲氧基苯基，(间，对)-二甲氧基苯基，苄基和α-萘基；Ar2选自苯甲酰基，对甲基苯甲酰基，对甲氧基苯甲酰基，对氨基苯甲酰基，乙酰水杨酰基，3-吡啶甲酰基，4-吡啶甲酰基和2-吡嗪甲酰基；特定类似物化合物的结构如下 7R＝3-N(CH3)2，R1＝O 13X＝Y＝CH，Z＝N 15R2＝H8R＝3-N(CH3)2，R1＝H214X＝Y＝N，Z＝CH 16R2＝CH39R＝6-N(CH3)2，R1＝H217R2＝CH2CH310R＝4-N(CH3)2，R1＝O11R＝4-N(CH3)2，R1＝H212R＝5-N(CH3)2，R1＝H2 18Ar1＝Ph-CH3-p 26Ar2＝OCPh19Ar1＝Ph-Cl-p27Ar2＝OCPh-CH3-p20Ar1＝Ph-NO2-p 28Ar2＝OCPh-OCH3-p21Ar1＝Ph-OH-p29Ar2＝OCPh-NH2-p22Ar1＝Ph-OCH3-p 30Ar2＝OCPh-OOCCH3-o23Ar1＝Ph-(OCH3)2-m，p 31Ar2＝3-pyridine formyl24Ar1＝CH2Ph 32Ar2＝4-pyridine formyl25Ar1＝α-Naphthyl 33Ar2＝2-pyrazine formyl其中，o，m，p分别表示取代基在苯环的邻，间和对位。2.一种合成权利要求1所示结构化合物的方法，其特征在于(1)合成具有所示结构7-12的化合物3-硝基邻苯二甲酸酐或4-硝基邻苯二甲酸酐和L-谷氨酰胺在真空条件130～180℃下直接反应得到3-硝基或4-硝基取代的沙利度胺的衍生物，然后和甲醛水溶液，20～80大气压的氢气在60～120℃反应得到3-(N，N-二甲基)—沙利度胺 7R＝3-N(CH3)2，R1＝O； 8R＝3-N(CH3)2，R1＝H2；9R＝6-N(CH3)2，R1＝H2； 10R＝4-N(CH3)2，R1＝O；11R＝4-N(CH3)2，R1＝H2； 12R＝5-N(CH3)2，R1＝H2(7)或4-(N，N-二甲基)—沙利度胺(10)；化合物7或化合物10和5～40倍摩尔量的新活化的锌粉在醋酸中反应得到化合物8和11；化合物7或10用铝汞部分还原后再用三乙基硅烷，三氟乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁修华，高连勋，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：82[中国|长春]