海藻酸盐在制备掩盖药物不良异味的制剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了海藻酸盐在制备掩盖药物不良异味的制剂中的应用。该应用是将需要掩味的药物采用不溶性的海藻酸盐包裹，制成口服制剂。采用该应用制备的制剂能有效掩盖药物不良异味，本发明专利技术提供的实现该应用的方法简单易行，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，涉及海藻酸盐在制备掩盖药物不良异味的制剂中的应用。
技术介绍
很多的药物如多数无机盐、生物碱类、蛋白多肽类、大环内酯类抗生素、大蒜油等本身具有较强的苦味和异味，使得其在剂型开发及临床使用上受到了很大的限制。目前掩盖药物不良异味的方法一般来说有以下三种方法(1)将药物结构进行改造，制备成无苦味的前体药物；(2)加入矫味剂、芳香剂、胶浆剂等掩盖苦味或麻痹味蕾，以达到掩味的目的；(3)采用制剂手段如包衣、包合、微囊等将药物与口腔粘膜上的味蕾隔开。以下对现今制剂学上常用的两种掩盖药物苦味的方法进行比较1、添加矫味剂添加甜味剂、芳香剂、胶浆剂等辅料，用以麻痹味蕾或以甜味或香味掩盖苦味，此法需要加入较大量的矫味剂，方法虽然简单、但对较苦的药物作用有限，对于剂量较大的药物掩味效果也不佳。2、包衣对药物粉末粒子进行包衣是掩盖苦味较有效的方法。目前常用有流化床包衣及相分离凝聚法。流化床包衣是常用的方法，一般需对粉末进行予处理，粉末太细可因静电作用凝集成团而影响包衣效果，而相分离凝聚法一般需要加入有机溶剂，工业化生产有一定难度。现有研究认为苦味药物分子中存在分子内氢键，即分子中有氢供给基和氢接受基，它们之间的距离(分子内氢键距离)在1.5A以内，使得药物疏水性增强。同时苦味药物分子中多含有其它疏水基团，这些基团易与苦味细胞的受体相结合(hydrophobicinteraction)，对苦味细胞产生刺激作用，使人感觉到苦味。因此一般苦味物质的呈味阈值比酸、甜、咸味物质要低得多，即苦味物质容易吸附在苦味细胞受体膜上，使得其在很低的浓度下人体即能品尝到苦味。另外很多的苦味药物如生物碱类药物，在中性条件下大都带有正电荷，苦味受体膜表面带有负电荷，这样带正电荷的苦味物质就特别容易吸附于苦味受体膜上(electrostatic interaction)，因此呈味阈值就非常低。海藻酸盐如海藻酸钠是一类从海带、马尾藻等藻类植物中提取出来的生物多糖类天然高分子化合物，是海藻细胞壁的主要成分，海藻酸经加工后，得到水溶性的海藻酸钠盐。海藻酸盐无毒、无刺激，且具有独特的理化性质和良好的生物相容性，被广泛应用于药物制剂、组织工程、临床治疗、细胞培养、食品加工等领域。大量研究表明海藻酸钠不仅是一种安全的食品添加剂，而且具有降脂、排除铅等重金属及抗肿瘤作用。在当今美国，海藻酸钠被誉为“奇妙的食品添加剂”；在日本被誉为“长寿食品”。目前海藻酸盐的需求量每年都在大幅增加，在各行业的应用也逐步扩大。海藻酸钠为白色或淡黄色粉末，其分子量高、呈线型、具有高水合性，在低浓度水溶液中就具有极高的粘度，分子中带有大量的羧基和羟基而带负电性，是很好的增稠剂、悬浮剂、填充剂、澄清剂、稳定剂及胶凝剂。海藻酸钠可与二价以上的金属离子络和交联，食品医药工业多用二价钙离子，生成的海藻酸钙具有水、酸不溶性，无毒且有足够的韧性强度。海藻酸钙凝胶可作为一种酶固定化、蛋白多肽类药物的口服给药以及缓控释给药的载体。海藻酸钙凝胶颗粒的制备方法主要有滴制法、浸渍法、反滴法、复合凝聚法等。而其中以滴制法操作最为简单，并且易于实现机械化工业的生产。目前尚未有利用海藻酸盐对药物进行掩味的技术的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是在综合分析国内外掩盖药物苦味等不适性臭味的技术的基础上，提供了海藻酸盐在制备掩味剂中的应用，该应用的方法适合于工业化大生产。本专利技术的目的是通过下列技术措施实现的海藻酸盐在制备掩盖药物不良异味的制剂中的应用。所述的应用，该应用的方法是将需要掩味的药物采用不溶性的海藻酸盐包裹，制成口服制剂。所述的应用，该方法是向可溶性的海藻酸盐溶液中加入需要掩味的药物，滴入含二价或二价以上金属离子的溶液充分反应，形成包裹了药物的不溶性海藻酸盐颗粒，过滤，干燥即可。所述的应用，其中形成包裹了药物的不溶性海藻酸盐颗粒的方法采用滴制法、乳化法、浸渍法、反滴法、复合凝聚法、离心法、喷射法或喷雾冷凝法制备。所述的应用，其中可溶性的海藻酸盐是海藻酸钠、海藻酸钾中的一种或多种。所述的应用，其中不溶性的海藻酸盐是海藻酸钙。所述的应用，其中需要掩味的药物是大环内酯类抗生素、生物碱类药物、蛋白多肽类药物、具有刺激性异味的中药提取物。其中大环内酯类抗生素是阿齐霉素、罗红霉素或克拉霉素；生物碱类药物是盐酸小檗碱；蛋白多肽类药物是胃蛋白酶；具有强刺激性异味的中药提取物是大蒜油。所述的应用，其中口服制剂是颗粒剂、混悬剂、片剂、胶囊剂。采用本专利技术成功地研制出罗红霉素、阿奇霉素、盐酸小檗碱、胃蛋白酶、大蒜油等掩味制剂。按药物临床使用要求制成不同粒径颗粒后(载药量按药物占整个颗粒的重量百分比为5～95％、粒径5μm～5mm)，用于制备片剂、颗粒剂、混悬剂等各种口服剂型。本专利技术的有益效果1、本专利技术利用海藻酸盐可以包裹药物形成水、酸不溶性的海藻酸钙颗粒，将之应用于苦味等不良异味药物载药，一方面海藻酸盐分子中含的大量负电性基团可起到屏蔽苦味药物的正电荷，使之较少与味蕾的接触；另一方面海藻酸盐钙化后包裹药物，且由于海藻酸钙不溶于水，药物在口腔内的溶解量大大降低，可以减少药物与味蕾的接触，从而有效发挥掩味的作用。2、本专利技术提供的实现该应用的方法简单易行，适于工业化大生产。具体实施例方式下面将描述本专利技术的几个实施例，但本专利技术的内容完全不限于此。海藻酸钠样品来源海藻酸钠样品1(220cps)、2(430cps)、3(530cps)-青岛胶南明月海藻工业有限公司提供；海藻酸钠样品4(型号LVCR，粘度50cps)、5(型号DMB，粘度300cps)、6(型号HVCR，粘度400cps)、7(型号Kecosol，粘度1300cps)-国际特品提供(UK ISP Alginate Ltd)。以下实施例中溶出度及掩味效果采用下列方法溶出度按2005版药典规定方法转篮法测定其所载药物溶出度，45分钟溶出在70％以上。掩味效果将制备的掩味颗粒加入适量温水，一定时间点取样测定药物在水中的溶出浓度，是否在苦味浓度之下，30min后摇匀口服应无苦味或不适性臭味。实施例1阿奇霉素-海藻酸钙颗粒的制备，及苦味掩盖效果的考察。滴制法制备阿奇霉素-海藻酸钙掩味颗粒将阿奇霉素混悬于1.5％海藻酸钠溶液中，在常温下用针头将混悬液滴入2％氯化钙溶液中，即可形成凝胶颗粒，将之钙化1小时后取出，过滤冲洗后干燥，得到的干燥颗粒待用。阿奇霉素苦味浓度的确定将阿奇霉素制备成10％的浓度，加水稀释成不同浓度后，按浓到稀和稀到浓的不同顺序反复多人品尝，确定无苦味浓度。经测定，阿齐霉素的无苦味浓度为≤150μg/ml。苦味掩盖效果考察将制备得到的干燥颗粒300mg(含药250mg)置于50ml去离子水中，5mmin，10min，30min取样，检测药物在水中的浓度并品尝30min后颗粒在口腔中的苦味，同时按照中国药典的方法测定药物在人工胃液(0.1M盐酸液)中的溶出度，见表1。表1阿齐霉素-海藻酸钙掩味颗粒在水中和人工胃液中的溶出情况。 观察以上实验数据，结果表明30min内，阿奇霉素从掩味颗粒中释放含量均远远低于苦味浓度，并且其在水中释放的药量与海藻酸钠型号、粘度等并无直接联系，在人工胃液中45min可溶出药物大于90％以上，说明其溶出度合格。本文档来自技高网...

【技术保护点】
海藻酸盐在制备掩盖药物不良异味的制剂中的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吕慧侠，周建平，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]