环氧-氮杂环丁酮及其制备和用途制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及新的通式Ⅰ的环氧－氮杂环丁酮，该化合物通过使通式Ⅱ的氮杂环丁酮发生环氧化反应而制得。这些化合物是制备有可能成为β－内酰胺酶抑制剂的很有用中间体的。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及环氧-氮杂环丁酮，该化合物是合成1-氧青霉烷和其它可能的β-内酰胺酶抑制剂的中间体。根据我们对现有技术的了解，已知在4-氧氮杂环丁烷氮上的丁烯酸基只有在2-卤和2-丙烯氧基衍生物的情况下才转变为环氧化物，由于具有与接受电子的基团(例如酮基和羧基)共轭的双键的链烯烃的亲电性，只有很少的环氧-氮杂环丁酮，因此链烯烃与过氧化物和过酸的反应难以进行(The Chem.Het.Comp.；Small Ring HetPart 3，Oxiranes1985，p.25)。2-[2-环氧乙烷基甲氧基-4-氧杂-3-{[(苯基甲氧基)羰基]氨基}-1-氮杂环丁基]-3，3-二甲基环氧乙烷羧酸二苯基甲基酯是由日本Soinogiand Co.Ltd.公司的研究人员把其作为制备7β-氨基-1-氧杂去硫杂头孢菌素[DE2735408(1978)]方法中的中间体而制备的，在另一个已知的例子中，2-[2-氯-4-氧杂-3-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-1-氮杂环丁基]-3，3-二甲基环氧乙烷羧酸甲基酯是由Queen’s Univ.King Canada研究人员制备的[GB1,510,795]，并用于制备1-氧头孢烯[DE2531843(1976)]。在我们的研究中还发现，一些在与氧杂环丁烷氮上的羧酸或羧酸衍生物的羰基共轭的双键上有取代基的4-氧氮杂环丁烷2-磺酸的衍生物可以转变为适当的环氧-氮杂环丁酮。根据我们对现有技术的了解，4-氧氮杂环丁烷-2-磺酸及其衍生物的环氧化物还不为人所知。本专利技术的目的是通式I的环氧-氮杂环丁酮 其中的取代基具有下列意义R1为异噁唑基羰基氨基、苯二甲酰亚氨基、苯乙酰基氨基、苯氧基乙酰基氨基、α-苯基氨基乙酰氨基、苄氧基羰基氨基、甲硅烷氨基、α-羟基乙基和甲氧基，R2为含有1-4个C原子的烷基氨基磺酰基、苯甲氨基磺酰基、异噁唑基氨基磺酰基、氯磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基磺酰基、芳基磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基和酰氧基，R3为苄氧基、含有1-4个C原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基、苄氨基、含有1-4个C原子的烷氨基、甲硅烷基氨基、氨基、卤素和含有1-4个C原子的烷基，R4＝R5为氢、卤素、含有1-4个C原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基和氨基。本专利技术的另一个目的是一种制备通式I的环氧-氮杂环丁酮的方法，其中所说的化合物是通过使通式II的氮杂环丁酮环氧化而制得的 其中的取代基具有下列意义R1为异噁唑基羰基氨基、苯二甲酰亚氨基、苯乙酰基氨基、苯氧基乙酰基氨基、α-苯基氨基乙酰氨基、苄氧基羰基氨基、甲硅烷氨基、α-羟基乙基和甲氧基，R2为含有1-4个C原子的烷基氨基亚磺酰基、含有1-4个C原子的烷基氨基磺酰基、苯甲氨基亚磺酰基、苯甲氨基磺酰基、异噁唑基氨基亚磺酰基、异噁唑基氨基磺酰基、氯亚磺酰基、氯磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基亚磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基磺酰基、芳基磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基和酰氧基，R3为苄氧基、含有1-4个C原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基、苄基氨基、含有1-4个C原子的烷氨基、甲硅烷基氨基、氨基、卤素和含有1-4个C原子的烷基，R4＝R5为氢、卤素、含有1-4个C原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基和氨基。通式II的化合物可以用多种在含有β-内酰胺化学综述的书[TheOrg.Chem.of β-lactams，1993；Chem.and Biol.of β-Lactam Antib.，1982；Ceph.and Penic.Chem.and Biol.，1972]中描述并引用的已知方法制备。而且，具有通式II(其中R2代表含有1-4个C原子的烷基氨基亚磺酰基、含有1-4个C原子的烷基氨基磺酰基、苯甲氨基亚磺酰基、苯甲氨基磺酰基、异噁唑基氨基亚磺酰基、异噁唑基氨基磺酰基、氯亚磺酰基、氯磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基亚磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基磺酰基)特征的化合物可以按照Takeda化学工业有限公司在EP 95764 A3(1983)及Pliva，d.d.在美国专利5,250,525(1993)和5,466,686(1995)中所述的方法制备。本专利技术还描述以半合成的青霉素(邻氯青霉素)为原料从一类4-氧氮杂环丁酮-2-亚磺酸和4-氧氮杂环丁酮-2-磺酸或其氯化物和酰胺(这些化合物总体上是我们的前一专利技术[US5,466,686(1995)，Pliva，d.d.]的目的)得到的通式II的新化合物，而且现在发现它们可以转变为通式I的环氧-氮杂环丁酮)。这样制得的4-氧氮杂环丁酮-2-亚磺酸和4-氧氮杂环丁酮-2-磺酸衍生物的环氧化是在甲酸的存在下在有机溶剂(最常用乙酸乙酯或氯代溶剂，当使用氯代过苯甲酸进行反应时优选二氯甲烷)中用过氧化氢进行的。反应时间依赖于原料II的类型，并且在室温下或低于-10℃的温度下反应时一般需要短时间的剧烈的搅拌以避免氮杂环丁酮环的降解。也可以用The Chem.Het.Comp.；Small Ring Het.，Part 3，Oxiranes1985，pp.29-40中描述并引用的其它已知的试剂进行环氧化。本专利技术的又一个目的是将通式I的化合物用作制备1-氧青霉烷化合物和其它的可能具有抑制β-内酰胺酶活性作用的β-内酰胺化合物的中间体。因此，这意谓着，就用棒酸得到的结果来说，棒酸盐型的1-氧青霉烷衍生物也是已知的β-内酰胺酶的可能的抑制剂。本专利技术以下列的实施例为代表并以其为基础，一般也可以用于其它的、在本专利技术的说明书中阐述的通式II的氮杂环丁酮类似物以及更宽范围的化合物。实施例1(5R，6R)-6-[3’-(邻氯苯基)-5′-甲基-4’-异噁唑基]-羰基氨基青霉烷酸苄基酯把邻氯青霉素钠(10g，22mmol)溶于二甲基甲酰胺(600ml)，在搅拌下，向溶液中加入苄基溴(2.9ml，24mmol)。在室温下搅拌5小时后，把反应混合物滴加到冰水混合物(600ml)。将所得的悬浮液再搅拌2小时，滗去溶液，把固体溶于二氯甲烷(200ml)，溶液用Na2SO4干燥、过滤、减压蒸发，留下7.18g(67.6％)的油状产物。经以苯-乙酸乙酯为溶剂体系的硅胶柱色谱分离出一个Rf＝0.54(苯∶乙酸乙酯＝5∶1)的产物。IR(压膜)3400m，1785vs，1740s，1670vs，1600m，1500m，1440-1450bm，1295s，1200m，1185m，750m和700m cm-1.300MHz1H NMR(CDCl3)δ1.32(6H，s，CMe2)，2.78(3H，s，CH3-异噁唑)，4.33(1H，s，C3H)，5.15(2H，s，CH2-C6H5)，5.44(1H，d，J＝4.32Hz，C5H)，5.76(1H，dd，J＝4.3和9.3Hz，C6H)，5.97(1H，d，J＝9.3Hz，CONH)，7.57-7.26(9H，m，C6H4和C6H5)ppm.实施例2(5R，6R)-6-[3′-(邻氯苯基)-5′-甲基-4’-异噁唑基]-羰基氨基青霉烷酸苄基酯亚砜把(5R，6R)6-[3′-(邻氯苯基)-5′-甲基-4’-异噁唑基]-羰基氨基青霉烷酸苄基酯(7.2g，14mmol)溶于冰乙酸(本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的环氧－氮杂环丁酮＊＊＊ Ⅰ其中的取代基具有下列意义：Ｒ１为３－邻氯苯基－５－甲基－异＊唑－４－基羰基氨基、苯二甲酰亚氨基、苯基乙酰基氨基、苯氧基乙酰基氨基、α－苯基氨基乙酰氨基、苄氧基羰基氨基、甲硅烷氨基、α－羟基乙基和 甲氧基，Ｒ２为含有１－４个Ｃ原子的烷基氨基磺酰基、苯甲氨基磺酰基、５－甲基－异＊唑－３－基氨基磺酰基、氯磺酰基、含有１－４个Ｃ原子的烷氧基磺酰基、芳基磺酰基、含有１－４个Ｃ原子的烷氧基和酰氧基，Ｒ３为苄氧基、含有１－４个Ｃ原子的烷氧 基、甲硅烷氧基、羟基、苄基氨基、含有１－４个Ｃ原子的烷基氨基、甲硅烷基氨基、氨基、卤素和含有１－４个Ｃ原子的烷基，Ｒ４＝Ｒ５为氢、卤素、含有１－４个Ｃ原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基和氨基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】HR 1997-3-13 P970146A1.通式I的环氧-氮杂环丁酮其中的取代基具有下列意义R1为3-邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基、苯二甲酰亚氨基、苯基乙酰基氨基、苯氧基乙酰基氨基、α-苯基氨基乙酰氨基、苄氧基羰基氨基、甲硅烷氨基、α-羟基乙基和甲氧基，R2为含有1-4个C原子的烷基氨基磺酰基、苯甲氨基磺酰基、5-甲基-异噁唑-3-基氨基磺酰基、氯磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基磺酰基、芳基磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基和酰氧基，R3为苄氧基、含有1-4个C原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基、苄基氨基、含有1-4个C原子的烷基氨基、甲硅烷基氨基、氨基、卤素和含有1-4个C原子的烷基，R4＝R5为氢、卤素、含有1-4个C原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基和氨基。2.权利要求1的化合物，其特征在于R1是3-邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基，R2是异丙基氨基磺酰基，R3为苄氧基，而R4＝R5为氢。3.权利要求1的化合物，其特征在于R1是3-邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基，R2是异丙基氨基磺酰基，R3为羟基，而R4＝R5为氢。4.权利要求1的化合物，其特征在于R1是3-邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基，R2是异丙基氨基磺酰基，R3为苄基氨基，而R4＝R5为氢。5.权利要求1的化合物，其特征在于R1是3-二邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基，R2是异丙基氨基磺酰基，R3为苄氧基，而R4＝R5为氢。6.权利要求1的化合物，其特征在于R1是3-邻氯苯基-5-甲基-异...

【专利技术属性】
技术研发人员：M托米克，M库瓦思维奇，
申请(专利权)人：其他，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]