7-溴-及7,7-二溴- 头孢烷和头孢烯衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的７－溴－及７，７－二溴－头孢烷和７－溴－及７，７－二溴－头孢烯衍生物，其制备方法以及含有它们的药用和兽用制剂。这些化合物通过在加有或不加溴化四丁基铵的条件下在有机溶剂中高温反应６，６－二溴青霉烷酸亚砜的酯或酰胺，随后将它们中的一些氧化来制备。本发明专利技术的新化合物为强有效的蛋白酶（尤其是人白细胞弹性蛋白酶（ＨＬＥ）的抑制剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的7-溴-及7,7-二溴-头孢烷(cepham)和头孢烯衍生物，其制备方法以及含有它们的药用和兽用制剂。本专利技术的新化合物为强有效的蛋白酶(尤其是人白细胞弹性蛋白酶(HLE))的抑制剂，可用于预防、控制和治疗包括蛋白酶自由释放的疾病，尤其是气肿、转移、囊性纤维变性。在回流的二甲苯中，加入少量对-甲苯磺酸重排6,6-二溴青霉烷酸甲酯-1-β亚砜只得到7,7-二溴-3-甲基头孢-3-烯-4-羧酸甲酯产物(R.B.Morin,B.G.Jackson,R.A.Mueller,R.R.Lavagnino,W.B.Sconlin,和S.L.Andrews；美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)1969,91,1401)。在乙酐中将6,6-二溴青霉烷酸甲酯-1-β亚砜进行Pummer重排，从而得到2-乙酰氧基-甲基青霉烷(penam)、3-乙酰氧基头孢烷及7,7-二溴-3-甲基头孢-3-烯-4-羧酸甲酯的混合物(J.Peter Clayton,John H.C.Nayler,Michael J.Person和Robert Soughte,Beacham Research Laboratories；J.Chem.Soc.Perkin.TransⅠ1974,22-25)。利用碘化钠，电解Kamiya二硫化物(即3-苯基乙酰氨基-4-(2-苯并噻唑基二硫代)-氮杂环丁酮)，可以得到7-苯基乙酰氨基-3-β-碘代-3-α-甲基头孢烷，继而脱卤化氢形成3-甲基头孢烯(Torii,Sigeru；Tanaka,Hideo；Siroi,Takashi；Sasaoka,Michio；Saitoh,Norio；Nokami,Junzo；Tada,Nobuhito化学通讯(Chem.Lett),1982(11)1829-32)。通过在二氯甲烷中反应金属氟化物与不对称氮杂环丁烷酮二硫化物，随后再进行氧化，可以得到3-β-氟-3-α-甲基-头孢烷及其1-氧化物，但后者在7位上具有苯氧基乙酰氨基。通过2-β-卤甲基青霉烷与氟化银反应，也能得到3-β-氟-3-α-甲基7-苯氧基乙酰氨基头孢烷(Micetich,Roland G.；Betagen,Sucheta；Singh,Rajeshwar；Payne,Pamela；有机化学杂志(J.Org.Chem.),1987,52(5)915-18)。Fujisawa研究组制备了3-溴-3-甲基7-苯基乙酰氨基和7-苯氧基乙酰氨基头孢烷的酯(Kamiya T.,Teraji T.Saito Y,Hashimoto M,Nakaguchi O.和Oku.T.四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1973,3001；GB 1,453,301)，并且通过将它们环外脱溴化氢，用于制备头孢氯。6-苯氧基乙酰氨基-2-β-溴甲基-青霉烷增环成3-甲基头孢烷的反应采用三苯基锡烷进行(Baldwin,Jack E.；Adlington Robert M；Kang,Tae Won；Lee,Eun；Scofield,Christopher J.四面体(Tetrahedron)1988,44(18)5953-7)。采用三苯基锡烷使3-β-溴-3-α-甲基7-苯氧基乙酰氨基头孢烷均裂脱溴，可以制得相同产物(Baldwin Jack E.；Adlington,robert M.；Kang,tae Won；Lee,Eun；Scofield,Christopher J.:J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987,(2)104-6)。3-甲基-3-卤代-7-苯氧基乙酰氨基头孢烷亚砜与金属盐(尤其是汞盐)反应能够产生3-亚甲基头孢烷化合物(Corfield J.R.和Taylor,C.G.,1978,四面体通信《Tetrahedron Lett.》2915)。文献中记载了作为弹性蛋白酶抑制剂的具有类似结构的化合物(Bissolino,P.；Alpegiani,M.；Corigli,R.；Perrone,E.；Pharmacia & Upjohn S.p.A.；WO97/02268,23.01.1997,PCT/.EP96/02883；Grigory Veinberg等；:Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters.Vol.7,843-6,1997；Alpegiani M.等Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters Vol.2,1127-1132,1992；Paul E.Finke等Journal ofMedicinal Chemistry,1992,Vol.35,3731-3744.)。根据我们对现有技术的了解，7-溴-和7,7-二溴-头孢烷和头孢烯衍生物至今仍为未知的。本专利技术的目的是提供通式Ⅰ的7-溴-和7,7-二溴-头孢烷衍生物 其中R1为氢或溴，R2为氢或溴，R3为溴，羟基，R4为甲基，R5为-OR6或-NR7R8，其中R6，R7和R8为氢，烷基，烷芳基，n=0,1,2,以及通式Ⅱ的7-溴-和7,7-二溴-头孢烯衍生物 其中R1为氢或溴，R2为氢或溴，R3为甲基R4为氢，-COOR5或-CONR6R7，其中R5,R6和R7为氢，烷基，烷芳基，n=0,1,2。本专利技术的另一目的是提供制备通式Ⅰ的7-溴-和7,7-二溴-头孢烷衍生物，和通式Ⅱ的7-溴-及7,7-二溴头孢烯衍生物的方法，其中各基团的定义同上，这些化合物可按如下所述由通式Ⅲ6-溴-和6,6-二溴青霉烷酸亚砜的酯或酰胺制备 其中R1为氢或溴，R2为氢或溴，R3为OR4或NR5R6，其中R4,R5和R6为氢，烷基，烷芳基，n=1，在加有或不加溴化四丁基铵的条件下，在一些有机溶剂如乙腈，甲苯或其它溶剂中，于沸腾温度下加热上述式Ⅲ化合物，随后蒸发反应混合物得到一干燥残留物，进而通过快速色谱或硅胶柱色谱进行纯化处理或用适当溶剂或适当溶剂混合物结晶，随后分离产物，或者在加有或不加冰乙酸或甲酸条件下将所得产物立刻用常用试剂(如过氧化氢或高锰酸钾)氧化，从而形成通式Ⅰ7-溴-和7,7-二溴-头孢烷衍生物，其中R1为氢或溴，R2为氢或溴，R3为溴，羟基，R4为甲基，R5为-OR6或-NR7R8，其中R6,R7和R8为氢，烷基，烷芳基，n=0,1,2,及通式Ⅱ7-溴-和7,7-二溴-头孢烯衍生物，其中R1为氢或溴，R2为氢或溴，R3为甲基R4为氢，-COOR5或-CONR6R7，其中R5,R6和R7为氢，烷基，烷芳基，n=0,1,2。6,6-二溴青霉烷酸衍生物按照已知方法由6-氨基-青霉烷酸制备(R.A.Volkmann,R.D.Carroll,R.B.Drolet,M.L.Elliott和B.S.Moore.,有机化学杂志(J.Org.Chem.),47,(1982)3344-5；和Wayne E.Barth,US 4,234,579,18 Nov1980)。酰胺按照Mascaretti O.等，化学研究杂志(J.Chem.Research)(14)1988,1501-36所述方法制备。酰胺的亚砜在一相中通本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的７－溴－及７，７－二溴－头孢烷衍生物＊＊＊ Ⅰ其中各基团的定义如下：Ｒ↓［１］为氢或溴，Ｒ↓［２］为氢或溴，Ｒ↓［３］为溴，羟基，Ｒ↓［４］为甲基，Ｒ↓［５］为－ＯＲ↓［６］或－ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］，其 中Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］为氢，烷基，烷芳基，ｎ＝０，１，２。

【技术特征摘要】
HR 1997-12-30 P970713A1．通式Ⅰ的7-溴-及7,7-二溴-头孢烷衍生物其中各基团的定义如下R1为氢或溴，R2为氢或溴，R3为溴，羟基，R4为甲基，R5为-OR6或-NR7R8，其中R5,R7和R8为氢，烷基，烷芳基，n=0,1,2,。2．通式Ⅱ的7-溴-和7,7-二溴-头孢烯衍生物其中各基团的定义如下R1为氢或溴，R2为氢或溴，R3为甲基R4为氢，-COOR5或-CONR6R7，其中R5,R6和R7为氢，烷基，烷芳基，n=0,1,2。3．根据权利要求1的化合物，其特征在于R1为溴，R2为溴，R3为溴，R4为甲基，R5为-OR6，其中R6为苄基，n=0。4．根据权利要求1的化合物，其特征在于R1为溴，R2为溴，R3为羟基，R4为甲基，R5为-OR6，其中R6为苄基，n=0。5．根据权利要求1的化合物，其特征在于R1为溴，R2为溴，R3为溴，R4为甲基，R5为-NHCH2Ph,n=0。6．根据权利要求1的化合物，其特征在于R1为溴，R2为溴，R3为溴，R4为甲基，R5为-NHCH2Ph,n=2。7．根据权利要求2的化合物，其特征在于R1为溴，R2为溴，R3为甲基，R4为氢，n=0。8．根据权利要求2的化合物，其特征在于R1为溴，R2为溴，R3为甲基，R4为氢，n=1。9．根据权利要求2的化合物，其特征在于R1为溴，R2为溴，R3为甲基，R4为COOR5,R5为苄基，n=0。10．根据权利要求2的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：I卢基克，
申请(专利权)人：其他，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]