肽类化合物治疗三叉神经痛的疼痛的新用途制造技术

本发明专利技术涉及一类肽化合物治疗三叉神经痛的疼痛的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类肽化合物治疗三叉神经痛的疼痛的用途。
技术介绍
已知某些肽具有中枢神经系统(CNS)活性，并在癫痫和其它CNS障碍的治疗中有用。在美国专利第5,378,729号中描述的这些肽具有式(Ia)结构 其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、各自未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代；并且R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基，并且Y可未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。美国专利第5,773,475号还公开了适用于治疗CNS障碍的另外的化合物。这些化合物是具有式(IIa)结构的N-苄基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺 其中Ar是未被取代或被卤素取代的芳基；R3是低级烷氧基；并且R1是甲基。专利US 5.378.729和US 5.773.475由此引入作为参考。然而，这些专利中没有一篇描述了这些化合物作为治疗三叉神经痛的疼痛的特异镇痛剂的用途。WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制备适用于治疗与周围神经病性疼痛有关的异常性疼痛的药物组合物中的用途，其中，Ar是可被至少一个卤素取代的苯基，R3是含1-3个碳原子的低级烷氧基并且R1是甲基。WO 02/074784涉及显示抗伤害感受性质的式(Ia)或/和式(IIa)化合物用于治疗不同类型和症状的急性痛和慢性痛，尤其是非神经病性炎性痛，例如类风湿性关节炎痛或/和继发性炎性骨关节炎痛的用途。疼痛是一种主观体验并且疼痛的知觉是在中枢神经系统(CNS)的特定部分中进行的。通常有害(外周)刺激被预先传递到中枢神经系统(CNS)，但疼痛并不总是与痛觉有关。存在许多种不同类型的临床疼痛，它们由不同的潜在病理生理机制产生并且将需要不同的治疗方法。疼痛的知觉可通过三种主要类型的临床疼痛进行表征-急性疼痛-慢性疼痛-神经病性疼痛。急性临床疼痛可由例如发炎或软组织损伤引起。这种类型的疼痛是适应性的并且具有警告和使能够治愈以及修复未受干扰发生的已经损伤的身体部分的生物学相关的功能。通过使损伤的/发炎的部位和周围组织对所有刺激超敏，以致于避免与任何外部刺激接触来实现保护功能。构成这种类型的临床疼痛的基础的神经元机制被相当充分地理解并且急性临床疼痛的药理学控制是可利用的并且使用例如非甾体抗炎药物(NSAIDs)直到阿片类物质(取决于感觉的类型和范围)是有效的。慢性临床疼痛以持续感觉异常的形式出现，该感觉异常由正在进行的外周病理学例如癌或慢性炎症(例如关节炎)引起或者它可独立于开始引发物。后者适应不良，没有提供存活优点并且非常经常地没有有效的治疗可利用。人神经病的原因有多种，在症状和神经学缺陷的方面具有相当的变异性。将疼痛性神经病定义为特征在于身体区域中持续疼痛和超敏的神经学障碍，它的感觉神经支配已被损害，但感觉神经的损害并不总是产生神经病性疼痛，通常观察到丧失感觉，而不是超敏或疼痛。可以将神经病性疼痛分类为外周和中枢神经病性疼痛。外周神经病性疼痛由外周感觉神经的损伤或感染引起，而中枢神经病性疼痛由CNS或/和脊髓的损伤引起。外周和中枢神经病性疼痛都可在没有明显的初始神经损伤的情况下发生。普通的镇痛药如阿片类物质和非甾体抗炎药(NSAIDs)仅仅不充分地改进外周和中枢神经病性疼痛形式的慢性异常疼痛综合征，这是因为不充分的功效或限制性副作用所致。在寻找产生令人满意的和持续的疼痛缓解的替代治疗方案中，已尝试了皮质类固醇类、传导阻滞、甘油、抗抑郁剂、局部麻醉药、神经节苷脂和电刺激，但发现主要是抗惊厥药适用于对抗不同类型的外周神经病性疼痛状况。一子集具有神经病性疼痛的患者对阿片类物质有反应。卡马西平在减轻三叉神经痛患者的疼痛中有效。如果将感觉神经元的一般活性过度和未引导的低阈值活化认为是神经病和神经病性疼痛感觉的主要综合征之一(明显的机械异常性疼痛为最使无能的临床症状)，选择性抑制这一病理生理学事件，而不一般性抑制正常感觉痛觉的高阈值有害刺激(通过例如局部麻醉药)提供了明显的优点。对三叉神经痛的机制了解很少。目前的治疗使用多种药理学、外科手术、物理和心理学方法。然而，许多治疗的证据还是有限的。一般单神经病可由任意创伤或病变引起，或者甚至可在没有已知原因的情况下存在，在非典型面部疼痛的情况下非常经常的也是这样。还没有报道过使用式(Ib)或/和式(IIb)的化合物治疗三叉神经痛中的疼痛。因此，本专利技术涉及式(Ib)或/和式(IIb)的所述化合物用于制备预防、减轻或/和治疗三叉神经病性疼痛和其它形式的单神经病或非典型面部痛的药物组合物的用途。
技术实现思路
令人意外的是，化合物(Ib)或/和(IIb)，尤其是(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(SPM 927)的应用在减少眶下神经损伤的大鼠的机械超敏中表现出显著的功效。因此，该化合物适用作治疗三叉神经病性疼痛的镇痛或/和抗痛觉异常的化合物。用SPM 927的治疗尤其导致反应阈值的显著增加，这显示在三叉神经痛中的镇痛或/和抗痛觉异常活性。本专利技术化合物具有通式(Ib)结构 其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团和/或至少一个吸电子基团取代；并且R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环，并且Y可本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰｂ）结构的化合物或其药学上可接受的盐用于制备适用于预防、减轻或／和治疗神经病性三叉神经疼痛的药物组合物的用途：　　　　Ｒ－ＮＨ－［－＊－＊ＮＨ－］↓［ｎ］－＊－Ｒ↓［１］　　式（Ⅰｂ）　　　　其中　　　　Ｒ是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且Ｒ未被取代或被至少一个吸电子基团和／或至少一个给电子基团取代；　　　　Ｒ↓［１］是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团和／或至少一个吸电子基团取代；　　　　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Ｚ－Ｙ，其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可未被取代或被至少一个吸电子基团或／和至少一个给电子基团取代；且其中，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中的杂环是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并噁唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、Ｎ－甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基，或当Ｎ存在于杂环中时，其Ｎ－氧化物；　　　　Ｚ是Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、ＮＲ↓［４］、ＮＲ↓［６］′或ＰＲ↓［４］或化学键；　　　　Ｙ是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环，并且Ｙ可未被取代或被至少一个给电子基团或／和至少一个吸电子基团取代，其中，杂环具有与Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］中的相同的含义，并且条件是当Ｙ是卤素时，Ｚ是化学键，或ＺＹ一起是ＮＲ↓［４］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＯＲ↓［５］、ＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］、ＯＰＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＰＲ↓［４］ＯＲ↓［５］、ＳＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＳＲ↓［７］、ＳＰＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＰＲ↓［４］ＳＲ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＰＲ↓［５］Ｒ↓［６］、ＰＲ↓［４］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［７］或Ｎ↑［＋...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T施特尔，C劳施库布勒夫勒，
申请(专利权)人：舒沃茨药物股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]