改良释放的莫达非尼药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了包括莫达非尼的药物组合物。该药物组合物可具有与常规莫达非尼药物组合物不同的释放曲线。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及乙酰胺衍生物莫达非尼。莫达非尼(C15H15NO2S)为2-(二苯甲基亚磺酰)乙酰胺，也称为2-乙酰胺。
技术介绍
1.莫达非尼据描述，莫达非尼呈现“神经精神药理学谱，其特征在于，存在伴有活动过度的兴奋和运动过强；以及不存在刻板症(除了高剂量时)和阿扑吗啡和安非他明的效果强化”(美国专利4,177,290；以下称为“‘290专利”，该文献引入本文以供参考)。单独服用莫达非尼会引起小鼠的运动力增加以及猴子的夜间活动增加(Duteil等人，Eur.J.Pharmacol.18049(1990))。莫达非尼的神经精神药理学性质显著不同于安非他明(Saletu等人，Int.J.Clin.Pharm.Res.9183(1989))。莫达非尼被认为可以调节中枢突触后α1-肾上腺素能受体，而不参与多巴胺能系统(Duteil等人，supra)。莫达非尼已经被成功试验用于人体，以治疗特发性睡眠过度和发作性睡病(Bastuji等人，Prog.Neuro-Psych.Biol.Psych.12695(1988))。莫达非尼已经显示能有效地治疗发作性睡病、嗜睡、过度嗜睡(例如伴随睡眠和觉醒障碍的嗜睡)、伴随发作性睡病的过度日间嗜睡、帕金森病、尿失禁、多发性硬化疲劳、ADHD、阿尔茨海默病、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁和缺血。发作性睡病是一种慢性疾病，其特征为间歇性睡眠发作、持久过度的日间嗜睡和反常的快速眼动(“REM”)睡眠指征如睡眠-发作REM周期、猝倒、睡眠性麻痹和睡前幻觉、或二者都有(Assoc.of SleepDisorders Centers，Sleep 21(1979))。大多数具有发作性睡病的患者的夜间睡眠也会被破坏(Montplaisir，in Guilleminault等人编，Narcolepsy，Spectrum Pub.，New York，pp.43-56)。病理性嗜睡，无论是由于发作性睡病或其它原因，都是致残性的和具有潜在危险的。除了发作性睡病外，病理性嗜睡的原因包括慢性睡眠损失(Carskadon等人，Sleep，5S73(1982)；Carskadon等人，Psychophysiology，18107(1981))；睡眠呼吸暂停(Kryger等人，Principles and Practice of Sleep Medicine(睡眠学的原理和实践)，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，Pa.(1989))；和其它睡眠障碍(International Classification of Sleep DisordersDiagnostic andCoding Manual(睡眠障碍的国际分类诊断和编码手册)，American SleepDisorder Association，Rochester，Minn.(1990))。无论是由于发作性睡病或其它原因，病理性嗜睡都会产生无意识睡眠的发作、注意力降低和行为错误。因而，它与多种运输和工业事故有关(Mitler等人，Sleep11100(1988))。可以减少或消除病理性嗜睡的治疗剂将不仅对单个患者而且对公众健康和安全具有重要意义。莫达非尼的其它用途已经被提出。美国专利5,180,745公开了使用莫达非尼为人体提供神经保护作用，特别是用于治疗帕金森病。莫达非尼的左旋形式，即(-)二苯甲基亚磺酰-乙酰胺可能对抑郁、睡眠过度和阿尔茨海默病的治疗具有潜在好处(美国专利4,927,855)。欧洲公布申请547952(公布于1993年6月23日)公开了使用莫达非尼作为抗缺血药。欧洲公布申请594507(公布于1994年4月27日)公开了使用莫达非尼来治疗尿失禁。美国专利RE37,516公开了具有限定粒度的药物组合物，尤其是如下组合物，其中组合物中占累积总有效量95％的莫达非尼粒子具有小于约200微米的直径。可以通过沉淀、造粒和研磨或通过挤出/滚圆(spheronization)来形成莫达非尼粒子。2.替换剂型通用当不能使用常规口服或可注射配方时，递药控制是很重要的。控释的特征包括但不限于a.水溶性药物的缓释；b.低溶解性药物的速释；c.递送至特定位置；d.在同一配方中递送两种或更多种活性物；和e.基于能溶解或降解并易于消除的载体的系统。受控递药还能提供以下优点a.排除用药过量或剂量不足；b.将药物水平保持在所需范围内；c.减少重复给药的需要；d.增加患者顺从性；和e.协助改变或防止副作用。能提供零级或一级释放的口服剂型是已知的，其中每单位时间以基本上稳定的释放速率来释放药物。这些剂型对于施用许多药物的药物剂型是令人满意的。这些剂型使药物的血液水平增加到峰值，然后当药物被代谢或以其它形式排泄时开始回落。但是，在某些环境中，需要更稳定的药物血液水平或多个峰值。能提供这种效果的剂型通常被称为“延长释放剂型”。用于本文时，随时间提供通常稳定的药物血液水平的延长释放剂型被称为“缓释形式”，随时间提供可区分的药物血液水平峰的剂型被称为“脉冲释放形式”。在下面对这两种形式进行一般描述。A.缓释形式缓释药物配方能提供药物的速释，还能延长药物的释放，从而在一段时间内将药物的血液水平保持在相对狭窄的范围内。可以通过例如水凝胶片剂技术，按照常规将缓释药物配方制成为压缩片剂。在其它替代方法中，在药物工业中按常规将提供缓释性质的药物配方装入胶囊。在这种情况下，可以通过如下方法配制缓释胶囊剂型将药物与一种或多种粘合剂混合，形成均匀的混合物，然后用水或溶剂如乙醇将混合物润湿，形成可挤出的塑性块，从中挤出小直径、典型地为1mm直径的药物/基体圆柱，断裂成合适的长度，用标准的滚圆装置转化为球状体。在将球状体干燥后，接着可以进行薄膜包衣以延缓溶出。然后以获得所需治疗效果而需要的量，将薄膜包衣的球状体放入可药用的胶囊如淀粉或明胶胶囊中。可以将具有不同释药速率的球状体组合到胶囊中，以获得所需的释放速率和血液水平。美国专利4,138,475公开了由硬明胶胶囊组成的延长释放药物组合物，用由丙醇和微晶纤维素的混合物组成的薄膜包衣球状体填充该硬明胶胶囊，其中薄膜衣料由乙基纤维素与任选的羟丙基甲基纤维素和/或增塑剂组成。B.脉冲释放形式如上所述，根据患者的需要，在某些情况下施用药物时，提供零级或一级释放的口服剂型可能是令人满意的，其中每单位时间内以基本上稳定的释放速率来释放药物。但是，在一些情况下，可以典型地以每个剂量之间的预定时间段、或者在胃肠道的特定位置，用脉冲释放形式提供两个或更多个药物剂量，而不需要两次或多次口服给药。但是，仅有少量的这种可口服施用的脉冲释放系统，这是由于对剂型所用的尺寸或材料的潜在限制。术语“脉冲释放形式”(下文有时称为“脉冲形式”)与术语“调控递送系统”是同义的，根据Peppas(N.A.Peppas，Preface in R.Gurny；H.E.Junginger；N.A.Peppas(Eds.)Pulsatile Drug Delivery，CurrentApplications and Future Trends，1Ed.，page 5-5，Wiss.Verlagsges.，Stuttgart 1993)，该术语是指本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种单位剂型的药物组合物，其中在向患者给药后，该组合物释放两个或更多个量的莫达非尼化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔帕帕里克，匹尤什R帕特尔，
申请(专利权)人：赛福伦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]