本发明专利技术公开了缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂、其制法及其在制备治疗单一药物不能充分控制血压的轻、中度原发性高血压的药物中的应用。所述缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体主要包括缬沙坦、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰丝氨酸、牛胆酸钠、吐温８０。本发明专利技术的固体制剂提高了药物的稳定性和溶出度，副作用更小，疗效更显著；并且制备方法的设备简单，易于操作，极其有利于工业化大生产。在治疗单一药物不能充分控制血压的轻、中度原发性高血压中，本发明专利技术的固体制剂疗效显著。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其制法，还涉及该 固体制剂在治疗单一药物不能充分控制血压的轻、中度原发性高血压中的应用，属于医药
技术介绍
随着社会的发展，人民的生活水平越来越高，患高血压病症的人则越来越多，然 而，高血压本身并不可怕，诊断治疗都很容易，可怕的是高血压的各种并发症高血压患者 由于动脉压持续性升高，引发全身小动脉硬化，从而影响组织器官的血液供应，造成各种严 重的后果，成为高血压病的并发症。目前市场上的降压药物很多，但各有利弊，大多为单一药物，不能充分的控制轻中 度的原发性高血压。缬沙坦和氢氯噻嗪的联合治疗，可以解决目前单一药物所不能解决的 问题，较好的治疗轻中度高血压症。缬沙坦血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成血管紧张素 II (AGII)，AGII是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的重要活性成分，与各组织细胞 膜上的特异受体结合发挥广泛的生理作用，包括直接或间接参与血压调节。血管紧张素II 是一种强的缩血管物质，可发挥直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。 缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性的作用于ATl 受体亚型，与ATl受体的亲和力比与AT2受体的亲和力强20000倍。ATl受体亚型介导血管 紧张素II的生理反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对ATl受体没有部分激动 剂的活性。缬沙坦不抑制ACE (又名激肽酶II)，此酶使血管紧张素I转化为血管紧张素II 且降解缓激肽。缬沙坦对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽和P物质的潴留，故不易引起咳 嗽。比较缬沙坦与ACE抑制剂的临床试验证实，缬沙坦组干咳的发生率(2.6% )显著低于 ACE抑制剂组(7. 9%)(P< ；0. 05)。在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患 者进行的临床试验发现，缬沙坦组、利尿剂组、ACEI组分别有19. 5%U9.0%,68. 5%患者 出现咳嗽(P< ；0.05)。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离 子通道无影响。缬沙坦在降低升高的血压，不影响心率。对大多数患者，单剂口服2小时内 产生降压效果，4 6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上。在长期治疗 中，治疗2 4周后达最大降压疗效，并得以维持。氢氯噻嗪噻嗪类利尿剂主要作用部位是远曲小管近端。研究表明，在肾皮质存 在着高亲和力的受体，其为噻嗪类利尿剂的主要结合部位和作用部位，抑制远曲小管近端 的氯化钠转运。噻嗪类作用方式为抑制钠和氯离子的共转运，竞争氯离子作用部位能影响 电解质的重吸收，这将直接增加钠和氯的排泄，并间接减少血浆容积，继而增加血浆肾素活 性，醛固酮分泌和钾排泄，使血清钾降低。因为肾素-醛固酮系统是血管紧张素II依赖性 的，联合使用血管紧张素II受体拮抗剂可减少与噻嗪类利尿剂相关的钾丢失。缬沙坦与氢氯噻嗪联合应用显著地增强缬沙坦的降压作用。即使突然终止缬沙坦治疗，也不会引起高血压“反跳或其他副作用。缬沙坦不影响高血压患者的空腹总胆固醇、 甘油三酯、血糖或尿酸水平。中国专利200610050161. 7公开了一种缬沙坦氢氯噻嗪滴丸及其制备工艺，由 缬沙坦、氢氯噻嗪和滴丸基质组成，缬沙坦和氢氯噻嗪重量比为8 1.25。中国专利 200710046393. 6公开了一种含缬沙坦的固体口服制剂及其制备方法，以缬沙坦及其药物上 可接受的盐和(或)氢氯噻嗪为活性成分，通过将药物活性成分用辊压法压制得到压紧物； 将压紧物过筛或研磨得到粒化物；再与药用辅料混合，将混合物转化成固体口服制剂。中国 专利200780024142. χ公开了一种缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体制剂及其制备方法。 上述专利均为缬沙坦和氢氯噻嗪联合用药，但制得的产品生物利用度较差，因为主要成分 缬沙坦水溶性差，制得的制剂溶出度很低，而且制剂的稳定性差，长期放置12个月出现含 量不合格现象。
技术实现思路
本专利技术人经过长期认真地研究，发现采用大豆磷脂酰丝氨酸、牛胆酸钠、吐温80 这三种材料按照特定比例的组合，将其与缬沙坦、氢氯噻嗪按一定比例制备成脂质体，再将 该脂质体制备成固体制剂，可解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，获得了意 想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体固体制剂。虽然该脂质体的优良性质的 机理还不是特别明确，但是本专利技术人预期本专利技术制剂的效果可能是大豆磷脂酰丝氨酸、牛 胆酸钠、吐温80三种材料的共同和/或协同作用的结果。而对于本领域常用的膜材料磷脂 和胆固醇，例如天然磷脂和合成磷脂，比如蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、 蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆 磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂 酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂 酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等，采用其中 任一种或两种，按照本领域常规技术，制备得到的缬沙坦氢氯噻嗪脂质体都会存在稳定性 较差、包封率低等问题，尤其在高温40°C、相对湿度75% 士5%加速试验下，这些缺点更为 明显，既不利于贮存，也不利于临床应用。因此，本专利技术的目的在于提供一种缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂， 先通过活性成分缬沙坦、氢氯噻嗪和大豆磷脂酰丝氨酸、牛胆酸钠、吐温80的组合制备成 脂质体，再和其它可药用赋形剂混合制成固体制剂，极大提高了其在水中的溶解性，有利于 药物制剂的溶出，提高了生物利用度和制剂的稳定性。本专利技术提供的缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，包括缬沙坦、氢氯噻 嗪、大豆磷脂酰丝氨酸、牛胆酸钠、吐温80和适于制备固体制剂的其它可药用赋形剂，所述 组分的重量比例为缬沙坦80份氢氯噻嗪12. 5 份大豆磷脂酰丝氨酸140-680 份牛胆酸钠65-330 份吐温8050-280 份其它可药用赋形剂 400-600份。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述的缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体 制剂各组分重量比例为缬沙坦80份氢氯噻嗪12. 5份大豆磷脂酰丝氨酸 180-420份牛胆酸钠80-170份吐温8066-130 份其它可药用赋形剂 450-550份。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述的缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体 制剂由上述列出的组分组成。在本专利技术的一个实施方案中，所述的缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 包含缬沙坦80份、氢氯噻嗪12. 5份、大豆磷脂酰丝氨酸180份、牛胆酸钠80份、吐温8066 份和其它可药用赋形剂450-550份。在本专利技术的优选实施方案中，所述药物组合物固体制剂包括片剂、分散片或胶囊 剂。在本专利技术中，所述的其它可药用赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑 剂及其它们的组合，其用量可以由本领域技术人员根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量 进行选择。进一步地，作为优选，稀释剂可以选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、糊 精、葡萄糖、蔗糖中的一种或多种的组合，优选为乳糖和山梨醇。其用量可以为所述固本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于包括缬沙坦、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰丝氨酸、牛胆酸钠、吐温８０和适于制备固体制剂的其它可药用赋形剂，各组分重量比例为：缬沙坦 ８０份氢氯噻嗪 １２．５份大豆磷脂酰丝氨酸 １４０－６８０份牛胆酸钠 ６５－３３０份吐温８０ ５０－２８０份其它可药用赋形剂 ４００－６００份。
【技术特征摘要】
一种缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于包括缬沙坦、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰丝氨酸、牛胆酸钠、吐温80和适于制备固体制剂的其它可药用赋形剂，各组分重量比例为缬沙坦 80份氢氯噻嗪12.5份大豆磷脂酰丝氨酸140 680份牛胆酸钠65 330份吐温80 50 280份其它可药用赋形剂400 600份。1.一种缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于包括缬沙坦、氢氯噻 嗪、大豆磷脂酰丝氨酸、牛胆酸钠、吐温80和适于制备固体制剂的其它可药用赋形剂，各组 分重量比例为80份 12. 5 份 140-680 份 65-330 份 50-280 份 400-600 份。2.根据权利要求1所述的药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于各组分重量比例为缬沙坦80份氢氯噻嗪12. 5份大豆磷脂酰丝氨酸180-420份牛胆酸钠80-170份吐温8066-130份其它可药用赋形剂450-550份。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于所述的其它可 药用赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合。4.一种制备权利要求1-3中任一项的所述的药物组合物脂质体固体制剂的方法，其特 征在于包括如下步骤(1)脂质体的制备将缬沙坦、氢氯噻嗪和大豆磷脂酰丝氨酸、牛胆酸钠、吐温80—起 制备成脂质体固体；(2)固体制剂的制备将脂质体固体和其它可药用赋形剂混合制备缬沙坦氢氯噻嗪固 体制剂，其中所述其它可药用赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组I=I O5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(1)脂质体的制备具体包括如下 步骤(a)将大豆磷脂酰丝氨酸、牛胆酸钠、吐温80溶于有机溶剂中，混合均勻，于旋转薄...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨明贵，
申请(专利权)人：海南美兰史克制药有限公司，
类型：发明
国别省市：66
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