缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法技术

制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合的单层、双层和三层固体剂型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有缬沙坦、氨氯地平和利尿剂例如氢氯噻溱的组合的固 体剂型制剂，以及制备所述固体剂型的方法和用所述固体剂型治疗个体的 方法。相关的
技术介绍
开发某些活性成分的固定组合的固体剂型制剂是具有挑战性的。如本 文所用，"固定组合"指两种或多种药物或活性成分的组合存在于单一剂量单位例如片剂或胶嚢中；还如本文所用，"自由组合"指同时但作为两 个或多个剂量单位给药的两种或多种药物或活性成分的组合。当配制固定 组合固体剂型制剂时，目的是提供方便患者的活性成分组合剂型(其与相同(pharmacodynakic)作用。因为由用于组合的药物的药物代谢动力学性质和 制药性质引起的多重挑战，所以开发与自由组合生物等价的固定组合剂型 是具有挑战性的。 z例如，缬沙坦具有仅约25%(宽范围为10-35%)的绝对口服生物利用 度。缬沙坦还具有pH-依赖的溶解性，因此，它经历胃肠道酸性环境中的 极微溶至中性环境中的可溶解。此外，由于其低的堆密度，开发方便患者 的缬沙坦口服剂型是具有挑战性的。氨氯地平苯磺酸盐微溶于水中，并具 有64-卯％的绝对生物利用度。氢氯噻溱微溶于水中，并具有60-80%的口 服生物利用度。作为这些复杂的生物药剂学性质的结果，开发与其自由组 合生物等价的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻溱的固定组合剂型是具有挑战性的。因此，与相应的自由组合生物等价的缬沙坦、氨氯地平和氢氯瘗嚷的 固定组合固体剂型制剂是合乎需要的。
技术实现思路
在第一个实施方案中，本专利技术涉及包含缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪 的组合的固体剂型和适于制备固体剂型的药学上可接受的添加剂。在本发 明的优选实施方案中，氨氯地平游离碱以氨氯地平苯磺酸盐的形式提供， 并且药学上可接受的添加剂选自稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合 剂、着色剂和其组合。在本专利技术的某些优选实施方案中，固体剂型是单层片剂。在本专利技术的 其它优选实施方案中，固体剂型是双层片剂，例如在一层中含有缬沙坦和氢氯噻嗪，另一层中含有氨氯地平；或者一层中含有缬沙坦，另一层中含 有氨氯地平和氢氯噻溱；或者一层中含有缬沙坦和氨氯地平，另一层中含 有氢氯噻嗪。在本专利技术的其它优选实施方案中，固体剂型是三层片剂，例 如在独立的层中含有全部三种活性物质。在所述单层或双层固体剂型中所 用的缬沙坦的量优选是约40 mg至约640 mg、优选80 mg至640 mg、并 更优选是160 mg或320 mg。在所述单层或双层固体剂型中所用的氨氯地 平的量优选是约2.5 mg至约20 mg、并更优选是5 mg或10 mg。在所述单 层或双层固体剂型中所用的氢氯噻溱的量优选是约6.25 mg至约50 mg， 并更优选是12.5 mg或25 mg。在第二个实施方案中，本专利技术涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ固 体剂型的方法，所述方法包括下列步骤(a)混合缬沙坦、氨氯地平、氢氯 蓬溱和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；(b)将上述混合的物质过 筛以形成过篩的物质；(c)混合过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(d) 压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(e)研磨上述压紧的物质以 形成研磨的物质；(i)混合上述研磨的物质以形成混合的/研磨的物质；和(g) 压制上述混合的/研磨的物质以形成单层固体剂型。本专利技术的一个优选的实施方案还包括任选的步骤，即步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。在第三个实施方案中，本专利技术涉及根据第二个实施方案的方法制备的 缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型。在第四个实施方案中，本专利技术涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的 固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤(a)混合缬沙坦和药学上可接受 的添加剂以形成混合的物质；(b)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物 质；(c)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(d)压紧上述混合 的/过篩的物质以形成压紧的物质；(e)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物 质；(f)将上述研磨的物质与氨氯地平和氢氯瘗嗪混合以形成混合的/研磨的 物质；和(g)压制上述混合的/研磨的物质以形成单层固体剂型。本专利技术的一 个优选的实施方案还包括任选的步骤，即步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。在第五个实施方案中，本专利技术涉及根据第四个实施方案的方法制备的 缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型。在第六个实施方案中，本专利技术涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的 固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤(a)混合缬沙坦、氨氯地平和药 学上可接受的添加剂以形成混合的物质；(b)将上述混合的物质过篩以形成 过筛的物质；(c)混合上述过筛的物质以形成混合的/过篩的物质；(d)压紧 上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(e)研磨上述压紧的物质以形成 研磨的物质；(f)将上述研磨的物质与氢氯瘗噪混合以形成混合的/研磨的物 质；和(g)压制上述混合的/研磨的物质以形成单层固体剂型。本专利技术的一优 选的实施方案还包括任选的步骤，即步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。在第七个实施方案中，本专利技术涉及根据第六个实施方案的方法制备的 缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型。在第八个实施方案中，本专利技术涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的 固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤(a)混合缬沙坦、氢氯^溱和药 学上可接受的添加剂以形成混合的物质；(b)将上述混合的物质过筛以形成 过筛的物质；(c)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(d)压紧 上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(e)研磨上述压紧的物质以形成9研磨的物质；(f)将上述研磨的物质与氨氯地平混合以形成混合的/研磨的物质；和(g)压制上述混合的/研磨的物质以形成单层固体剂型。本专利技术的一优选的实施方案还包括任选的步骤，即步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。 在第九个实施方案中，本专利技术涉及根据第八个实施方案的方法制备的缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型。在第十个实施方案中，本专利技术涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的 固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤(a)将缬沙坦、药学上可接受的 添加剂和任选的氢氯噻嚷制粒以形成缬沙坦颗粒；(b)将氨氯地平、药学上 可接受的添加剂和任选的氢氯噻溱制粒以形成氨氯地平颗粒；和(c)将缬沙 坦颗粒和氨氯地平颗粒压制在一起以形成双层固体剂型，其中氢氯噻"秦存 在于缬沙坦颗粒和/或氨氯地平混合物中。在本专利技术的一优选实施方案中， 步骤(a)包括下列步骤(al)混合缬沙坦、药学上可接受的添加剂和任选的 氢氯噻溱以形成混合的物质；(a2)将上述混合的物质过篩以形成过筛的物 质；(a3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(a4)压紧上述混 合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(a5)研磨上述压紧的物质以形成研磨 的物质；和(a6)混合上述研磨的物质以形成缬沙坦颗粒。在另一个优选实 施方案中，步骤(b)包括具有下列步骤的制粒方法(bl)混合氨氯地平、药 学上可接受的添加剂和任选的氢氯噻溱以形成混合的物质；(b2)将上述混 合的物质过筛以形成过篩的物质；(b3)混合上述过篩的物质以形成混合的/ 过筛的物质；(b4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(b5)研 磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和(b6)混合上述研磨的物质以形本文档来自技高网...

【技术保护点】
固体剂型，该固体剂型包含缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪和适于制备缬沙坦固体剂型的药学上可接受的添加剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AE罗伊斯，J朱，M普迪派迪，P李，RF瓦格纳，Y曹，Y乔希，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]