ｐＨ依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种ｐＨ依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于：主要包含有４０－７０ｗｔ％的聚丙烯酸树脂ＩＩＩ、１５－２３ｗｔ％的增塑剂，所述的聚丙烯酸树脂ＩＩＩ的黏度值为２０－３５ｍＰａ.ｓ，酸值为２１０－２２０，其余量为辅助材料。本发明专利技术技术方案，具有成本低廉、崩解释放性能良好、包衣增重少且包衣增重不敏感的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种薄膜包衣预混辅料及其制备方法，更具体的，涉及一种PH依赖型 口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料及其制备方法。
技术介绍
口服结肠定位释药系统(0⑶DS)，是指通过适当的方法，使药物经口服后避免在 胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，而运送至回盲肠部后释放药物并发挥局部或全身 治疗作用的一种新型给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手 段。溃疡性结肠炎、Crohn’ s等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治 疗。普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环后分布在结肠靶部位的血药浓度低，且 全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和 乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。结肠定位释药系统，可将药物直接送至结肠开始释 药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型，是一个极具前景的新研 究领域。口服结肠定位释药系统(OCDDS)可分为细菌触发型、压力控制型、pH依赖型(或 称pH敏感型)、时间依赖型以及复合型等几种模式，其中pH依赖型是利用人体消化道各段 PH值不同的原理而设计的。由于回肠末端与结肠部位的pH值比胃肠道其他部位要高，选择 PH敏感材料作为包衣材料，并控制其用量，可将药物转运至结肠部位定位释放。由于pH依 赖型OCDDS设计原理简单、体外评价易于控制，近年来有关这一技术特点的文献报道不少， 国内外市场上还出现了一些依此原理设计的制剂产品，如5-氨基水杨酸结肠定位片等。但 综合分析这些文献和产品的技术特点后不难发现，现有技术尚存一些缺陷，主要有一是主 要组分大都选自德国Degussa公司生产的Eudragit S等产品，价格贵(至少在700元/kg 以上)，难以被国内药企所接受；二是包衣片崩解所对应的PH值偏高(大都在pH7. 4以上， 而人的结肠部位的PH值范围是pH7. 0 pH8. 0)，致使部分患者服用后出现排片(即没有崩 解释药便排出)而无疗效；三是对包衣增重率的依赖性较高(偏少或偏高将分别导致结肠 定位片在规定PH环境下的不该崩而崩解，或该适时崩解而不崩解)，且包衣增重率高(大 都在8%甚至是10%以上)，这样，不仅生产效率低、成本高，包衣过程的操作难度也大大提 高。由此可见，一种性能良好、品质稳定，价格适中的pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣 预混辅料的创制十分必要，它的面世定将对OCDDS这一药物新剂型新技术在我国的应用起 到积极的推动和促进作用。为了有效体现结肠定位肠溶片与(普通)肠溶衣片的性能区别，《中国药典》2005 版二部附录71页“崩解时限检测法”对此作出了明确的规定肠溶衣片在盐酸溶液(9 — 1000)中检查2小时，每片均不得有裂缝、崩解或软化 现象；在磷酸盐缓冲液(PH6. 8)中进行检查，1小时内应全部崩解。结肠定位肠溶片在盐酸溶液(9 — 1000)及pH6. 8以下的磷酸盐缓冲液中均应不释放或不崩解，而在PH7. 8 8. 0的磷酸盐缓冲液中1小时内应全部释放或崩解。显然，结肠定位肠溶片与(普通)肠溶衣片的最大性能区别就是在pH6. 8的磷 酸盐缓冲液中，前者不得崩解而后者必须在1小时内全部崩解。这就要求PH依赖型口服结 肠定位释药薄膜包衣预混辅料所采用的成膜剂其溶解PH值应大于6. 8。目前，能符合该要 求的材料主要有德国Degussa公司生产的Eudragit S和由国内企业生产的聚丙烯酸树脂 III，这两种材料均在PH7.0以上的环境中溶解。然而，前者单价高(是国产聚丙烯酸树脂 III价格的十几倍)且包衣增重率大，因而即便被做成性能符合的薄膜包衣预混辅料也会 因成本高而很难被国内药企所接受，也即很难被推广应用；而国产聚丙烯酸树脂III，由于 国内生产历史、市场销售以及《中国药典》对其质量标准规定等情况的影响和限制，该材料 的性能总不能很好地满足结肠定位肠溶片对崩解或释放的要求。聚丙烯酸树脂II是由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以50 50的比例共聚而得， 其黏度不得过50mPa *s，酸值应为300 330 ；聚丙烯酸树脂III是由甲基丙烯酸与甲基丙 烯酸甲酯以35 65的比例共聚而得，其黏度不得过50mPa·s，酸值应为210 240 (《中国 药典》2005版二部第918-919页)。这两种材料分别在pH6. 0和pH7. 0的环境下溶解(具 体被应用到薄膜包衣预混辅料中时，其这一溶解特性则因生产厂商以及该材料的相关性能 指标等的差异而会有所不同)，所以聚丙烯酸树脂II 一直被用作(普通)肠溶衣片的包衣 成膜剂。但由于《中国药典》对其质量标准规定得很宽泛(如对关键性能指标之一的黏度 的规定是不得过50mPa· s)，再加上该材料的国内生产企业在技术、管理等方面有些不足， 以致其单独被作为成膜剂时所制得的(普通)肠溶衣片经常抗不住胃酸(即在模拟胃液2 小时内出现了不该出现的裂缝、崩解或软化现象)。于是本领域技术人员可能会想到借聚丙 烯酸树脂III与聚丙烯酸树脂II并用以提高抗酸能力。如同聚丙烯酸树脂II有时抗不住 胃酸一样，聚丙烯酸树脂III也时常抗不住PH6. 8的模拟小肠液，这不仅同样是因为《中国 药典》对其质量标准规定得很宽泛以及国内生产企业在技术、管理等方面存在不足，还因为 长期的上述陪衬(聚丙烯酸树脂II)作用弱化了市场对该材料的独立定位和质量要求，致 使其主要性能指标的黏度长期处于14 16mPa · s，而酸值几乎控制在《中国药典》规定值 的中值附近的小范围内(223 227)等等。由于上述情况的长期存在已经让目前的使用者 (或经销商)甚为习惯，以致于如果聚丙烯酸树脂III的这两种指标偏离了上述范围，甚至 会出现没人要而滞销的情形。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种成本低廉、崩解释放性能良好、包衣增重少且包衣增 重不敏感的PH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料及其制备方法。为达上述目的，本专利技术通过以下技术方案实现一种PH依赖型口服结肠定位释药 薄膜包衣预混辅料，其特征在于主要包含有40-70衬％的聚丙烯酸树脂111、15-23衬％的 增塑剂，所述的聚丙烯酸树脂III的黏度值为20-35mPa (黏度值采用本行业普遍使用的 NDJ-I旋转式黏度计，1号转子检测)，酸值为210-220，其余量为辅助材料。在结肠片剂包衣的实际应用中，只要包衣膜发生部分溶解或破损，甚至产生小的 裂缝，包衣膜对药物释放的阻滞功能便会大大降低(而不一定非得包衣薄膜全部溶解)。因 此，提高薄膜包衣预混辅料在PH6. 8环境下的抵抗能力显得尤为重要。聚丙烯酸树脂III作4为本专利技术的主要组分——成膜剂，其重要性能指标黏度和酸值的选择范围合适与否直接关 系到本专利技术的成与败。黏度的大小代表着聚合物分子量的大小。黏度越高，聚合物分子量 越大，其所成的膜的强度越高。所以，聚丙烯酸树脂III的黏度越大，其所成的膜的强度越 高，在盐酸溶液(9 — 1000)(即模拟胃液)及pH6. 8以下的磷酸盐缓冲液中的抵抗能力越 强。不过，太高黏度(大于35mPa · s)的聚丙烯酸树脂III，不仅国内生产企业很难生产得 出，即便得到也会因黏度大而影响包衣操作，且制得的包衣片表观将变本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种ｐＨ依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于：主要包含有４０－７０ｗｔ％的聚丙烯酸树脂Ⅲ、１５－２３ｗｔ％的增塑剂，所述的聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度值为２０－３５ｍＰａ.ｓ，酸值为２１０－２２０，其余量为辅助材料。

【技术特征摘要】
一种pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于主要包含有40 70wt％的聚丙烯酸树脂III、15 23wt％的增塑剂，所述的聚丙烯酸树脂III的黏度值为20 35mPa·s，酸值为210 220，其余量为辅助材料。2.如权利要求1所述的PH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于 主要包含有50-60衬％的聚丙烯酸树脂III、17-20wt%的增塑剂，所述的聚丙烯酸树脂III 的黏度值为25-30mPa · s，其余量为辅助材料。3.如权利要求1或2所述的pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在 于所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯。4.如权利要求3所述的pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于 还包含有0-40wt%的滑石粉。5.如权利要求4所述的pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于 还包含有0-7wt %的着色剂。...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱湘龙，黄建国，王小伦，方卫卫，黄河，赵艳红，李宏伟，陈利明，
申请(专利权)人：温州小伦包衣技术有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]