亲脂性药物的稳定的过饱和固体制造技术

本发明专利技术涉及一种亲脂性药物在水介质中溶出得以改善的药物组合物。据发现包含以分子形式分散的亲脂性化合物如激素和甾族化合物（例如屈螺酮和戊酸雌二醇）的粉末以及比表面积至少为２５０ｍ↑［２］／ｇ的载体如二氧化硅例如以商品名Ａｅｒｏｐｅｒｌ＊销售的二氧化硅的药物组合物改善了所述亲脂性药物的溶出特性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物学制剂科学领域，特别涉及改善亲脂性化合物溶解度和生物利用度的方法。大体而言，本专利技术的特定制剂技术涉及亲脂性药物如甾族分子和激素的稳定的过饱和固溶体(solid solutions)。所述固溶体适用于加工成片剂或其他固体剂型。
技术介绍
亲脂性药物的生物利用度差是众所周知的难题，尤其在经口服给药方面，其中在从胃肠道吸收进入血液循环之前，所述化合物先溶解到胃液和/或小肠液中。因此，化合物在水和其他液体中的溶出速率通常是所述化合物经胃肠道吸收的限速步骤，在水和其他液体中的溶出速率与在胃肠道中的类似。在过去的若干年里，已经提出和使用了多种尝试来增加亲脂性化合物的溶解度。例如，通过将无定形化合物喷雾到惰性载体上，或者通过将化合物微粉化来尝试增加化合物的表面积。其他的尝试旨在与环糊精形成包合复合物。常规技术的共同特征是化合物以微粒的形式存在，例如无定形形式或晶体形式，但这两种形式的化合物在能够透过胃肠道粘膜之前，仍需要溶出微粒化合物的初始步骤。在最终组合物/剂型中得到以微粒形式而不是分子形式分散的亲脂性化合物的制剂技术的典型实例如下EP 0474 098涉及包含难溶性药物物质(drug substance)的固体组合物制剂，其中所述药物物质与包含水溶性赋形剂(PVP)和可生物降解的赋形剂(聚乳酸(polyactic acid))的载体一起共沉淀。该制剂技术旨在解决提供控释制剂的难题。US 4 639 370涉及包含水溶性差的药物以及水溶性载体(交联PVP)的粉末组合物制剂。所述组合物如下制备通过将药物物质和交联PVP一起研磨(grinding)/磨碎(milling)而不溶解活性药物。WO 03/04360涉及包含水溶性差的药物以及载体(PVP)的固态分散体制剂。所述组合物制备如下将药物化合物和载体(PVP)溶解在挥发性溶剂中，然后将溶剂除去。US 6 027 747涉及包含难溶性药物物质以及载体(PVP)的固体组合物制剂。制备所述组合物的方法包括使所述药物与亲水性聚合物一起溶解在可挥发有机溶剂中，然后挥发溶剂至干燥，以形成药物和亲水性聚合物的共沉淀物。Khougaz K等人涉及包含难溶性药物物质以及载体(PVP)的固态分散体制剂，其中所述药物物质以无定形形式或晶体形式存在(Khougaz K等，Crystallisation inhibition in solid dispersions of MK-0591 and PVPpolymers，J Pharm Sci vol 89，Oct.2000，1325-1334)。Watanabe T等人涉及包含吲哚美辛和二氧化硅的固体组合物制剂。通过共研磨或熔融的方法，使吲哚美辛与二氧化硅物理混合，获得吲哚美辛的无定形形式(Watanabe T等，Stability of amorphous indomethacincompounded with silica，Int J Pharm，226，2001，81-91)。Watanabe T等人涉及包含吲哚美辛和二氧化硅的固体组合物制剂。通过共研磨或熔融的方法，使吲哚美辛与二氧化硅物理混合，获得吲哚美辛的无定形形式(Watanabe T等，Prediction of apparent equilibriumsolubility of indometacin compounded with silica by 13C solid state NMR″，Int J Pharm，248，2002，123-129)。Watanabe T等人涉及包含吲哚美辛和二氧化硅或PVP的固体组合物制剂。通过共研磨或熔融的方法，使吲哚美辛与二氧化硅或PVP物理混合，获得吲哚美辛的无定形形式(Watanabe T等，Comparision betweenPolyvinylpyrrolidone and silica nano particles as carriers for indomethacin ina solid state dispersion.Int J Pharm，250，2003，283-286)。GB 1 365 661涉及包含水溶性低的药物物质(胆甾醇β-葡萄糖苷)和载体(二氧化硅(AerosilTM)的固体组合物制剂。所述组合物如下制备将β-葡萄糖苷溶解在热乙醇液中，然后将该溶液加到气溶胶粉末(aerosol powder)中，将所得浆液中的溶剂挥发除去。所得的组合物的释放速率比常规制剂低。Takeuchi等人涉及其中所述药物化合物(甲糖宁)以无定形形式存在的组合物制剂(Takeuchi等，Spherical solid dispersion containingamorphous tolbutamide embedded in enteric coating polymers or colloidalsilica prepared by spray-drying technique.Chem Pharm Bulletin Pharm SocJapan.35，1987，3800-3806)。Chowdary K等人涉及通过在载体(二氧化硅，Aerosil)存在下将药物(美洛昔康)溶解到溶剂中制备的固态分散体(粉末)制剂。然后使溶剂挥发至干燥。这种将溶剂挥发至干燥的方法将导致药物在载体上的沉淀(Chowdary K等，Enhancement of dissolution rate of meloxicam.IndianJ Pharm Sci，63，2001，150-154)。Nakakami H涉及包含水溶性差的药物以及非多孔煅制二氧化硅作为载体的固态分散体制剂(Nakakami H.solid dispersions of indomethacinand griseofulvin in non-porous fumed silicon dioxide，prepared by melting.Chem Pharm Bulletin Pharm Sci Japan，39，1991，2417-2421)。Monkhouse D C等人涉及包含药物和载体(煅制二氧化硅)的精细粉末制剂。为了使全部药物溶解在样品中，在加入有机溶剂(丙酮、氯仿或二氯甲烷)的条件下，将药物与二氧化硅进行机械混合。然后使溶剂挥发至干燥。当溶剂挥发至干燥时，药物将沉淀至载体上(MonkhouseD C等，Use of adsorbents in enhancement of drug dissolution I.J Pharm Sci，Am Pharm Ass Washington，61，1972，1430-1435)。WO 01/52857涉及包含屈螺酮和雌激素的固体组合物制剂，其中先将屈螺酮溶解在溶剂中，然后喷雾到惰性载体的表面上。显然，在给药前已经处在溶解状态下的化合物的给药可能会在确保较高的生物利用度方面具有优势。例如，通过将化合物溶解在适当的油或另一种亲脂性介质中。不幸的是，常常发现可以溶解在所述亲脂性介质中的药物的量太少，以至于该油不能以可接受的形式如装入胶囊等的形式来给药。亲脂性化合物的过饱和溶液是已知的用于制备含本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种粉末组合物，其包含甾族分子以及比表面积至少为２５０ｍ↑［２］／ｇ的无定形二氧化硅，其中所述甾族分子以分子形式分散在溶剂中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿德里安丰克，托尔斯滕瓦格纳，拉尔夫利普，
申请(专利权)人：拜耳先灵医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]