【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 本申请要求于2004年8月6日提交的美国临时申请序列号60/599,543、于2004年10月29日提交的美国临时申请序列号60/623,518、以及于2005年2月24日提交的美国临时申请序列号60/655,982的优先权权益，在此将其全部内容引入作为参考。专利
本专利技术提供了他汀类的新ω-3酯基油悬浮剂。这类悬浮剂基本上没有任何食物效应，小体积即有效，且容易生物利用。专利技术背景数十年来一直很清楚血液胆固醇升高是冠心病(CHD)的主要危险因素，很多研究表明出现CHD事件的危险可以通过治疗得到减少。在1987之前，降脂类物质主要局限于低饱和脂肪和胆固醇食物、胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸(niacin)、贝特类和普罗布考。不幸的是，所有这些治疗均具有有限的效果或耐受性或两者。随着洛伐他汀的引入(MEVACOR；参见美国专利4,231,938)，HMG-CoA还原酶的第一抑制剂在1987年可以处方用药，使得医生能够第一次实现相对较大幅度地降低血浆胆固醇，同时具有极少的副作用。除了天然发酵产物、美伐他汀和洛伐他汀之外，目前还存在各种半合成和全合成HMG-CoA还原酶抑制剂，包括辛伐他汀(ZOCOR；参见美国专利4,444,784)、普伐他汀钠盐(PRAVACHOL；参见美国专利4,346,227)、氟伐他汀钠盐(LESCOL；参见美国专利5,354,772)、阿托伐他汀钙盐(LIPITOR；参见美国专利5,273,995)和西立伐他汀钠盐(也被称作利伐他汀；参见美国专利5,177,080)。前述HMG-CoA还原酶抑制剂属于具...
【技术保护点】
一种药物组合物，其含有他汀和ω－３油。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-8-6 60/599,543;US 2004-10-29 60/623,518;US书中通篇使用的术语“结晶”包括描述为“弱结晶”的固体。术语“碱金属盐”包括但不限于其中平衡离子是Li、Na、K、Rb或者其它IA族平衡离子的盐。术语“碱土金属盐”包括但不限于其中平衡离子是Be、Mg、Ca、Sr或者其它IIA族平衡离子的盐。术语“二价”用于描述金属离子的氧化态，包括但不限于Mg2+、Ca2+、Zn2+、Be2+和Sr2+。可以将药物组合物和药剂描述为两种或更多种“按体积计”组分的混合物，在本文中以体积计定义为一种组分的体积除以组合物中所有组分的体积。该比例可以被转化或表达为总组合物体积的百分比。该数量还可以表示为″v/v″或″％v/v″。类似地，短语″以重量计″和″以质量计″用来描述一种组分的重量或质量除以组合物中所有组分的重量或质量。该比例可以被转化或表达为总组合物重量或质量的百分比。该数量还可以表示为″w/w″、″质量百分比″或″％w/w″。术语″药物组合物″和″制剂″在通篇说明书和权利要求书中可互换使用。术语″E463808″用于描述具有包含46％EPA、38％DHA和8％其它ω-3油(质量百分比)组成的ω-3油，其中EPA、DHA和其它ω-3油是乙酯。术语″E681010″用于描述具有包含67.8％EPA(mg/g)、9.9％DHA(mg/g)和约9.6％其它ω-3油(mg/g)组成的ω-3油，其中EPA、DHA和其它ω-3油是乙酯。术语″化学稳定的″或″化学稳定性″是指在25℃放置2年后API效力损失(回收API含量)＜3.0％的液体制剂。″表面活性剂″和″本发明的表面活性剂″是指可以改变溶解于其中的液体的表面张力的表面活性化合物，并且包括但不限于聚氧乙烯醚20硬脂酸酯、聚氧乙烯醚35蓖麻油、泊洛沙姆、聚氧乙烯去水山梨糖醇单异硬脂酸酯、聚乙二醇40去水山梨糖醇二异硬脂酸酯、聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油、聚山梨酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚氧乙烯醚60硬脂酸酯、聚山梨酸酯85、聚山梨酸酯60、泊洛沙姆331、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯醚40蓖麻油、泊洛沙姆188、聚氧乙烯聚氧丙烯1800、油酸、去氧胆酸钠、十二烃基硫酸钠、去水山梨糖醇单月桂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、去水山梨糖醇单棕榈酸酯、去水山梨糖醇三油酸酯、N-氨甲酰基甲氧基聚乙二醇2000-1，2-二硬脂醇、肉豆蔻酸、硬脂醇醚(steareth)、聚氧乙烯醚40硬脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、生育酚、聚氧乙烯醚蓖麻油、合成甘油三酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、卵磷脂、硫酸月桂基酯、维生素E、蛋黄磷脂、多库酯钠、聚山梨酸酯80、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰基卵磷脂、Capryol 90(丙二醇单辛酸酯)、CapryolPGMC(丙二醇单辛酸酯)、去氧胆酸盐、胆固醇、Cremophor RH、Cremophor EL、丙二醇海藻酸酯、Croval A-10(PEG 60杏仁甘油酯)、Labrafil 1944(油酰基聚乙二醇-6甘油酯)、Labrafil 2125(亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯)、Labrasol(辛酰己酰基聚乙二醇-8甘油酯)、Lauroglycol 90(丙二醇单月桂酸酯)、Lauroglycol FCC(丙二醇月桂酸酯)、硬脂酸钙、卵磷脂Centromix E、卵磷脂Centrophase 152、卵磷脂Centrol 3F21B、POE 26甘油、Olepal isosteariques(PEG-6异硬脂酸酯)、Plurol diisostearique(聚甘油-3-二异硬脂酸酯)、PlurolOleique CC、POE 20去水山梨糖醇三油酸酯、Tagat TO(聚氧乙烯甘油三油酸酯)或者Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)。表面活性剂还包括但不限于聚氧乙烯20去水山梨糖醇单油酸酯、Brig-或Volpo系列的聚氧乙烯烃基酯、Tween-或Crillet系列的聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、Cerosynt-或Myrj系列的聚氧乙烯硬脂酸酯、卵磷脂、泊洛沙姆、d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS、TPGS)、饱和聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯(Labrasol、Labrafl和Gelucires)、胆酸及胆酸盐、去氧胆酸及去氧胆酸盐、牛磺胆酸、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸、聚乙烯吡咯烷酮、椰油胺(cocamine)、硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、氢化羊毛脂、羊毛脂、月桂酸酯和油酸酯、去水山梨糖醇月桂酸酯、去水山梨糖醇棕榈酸酯、去水山梨糖醇硬脂酸酯、季铵表面活性剂、硫酸钠、甘油基化合物、棕榈酸及其衍生物和油酸及其衍生物。含PEG的表面活性剂包括但不限于Tween 85、Tween 80和CremophorEL。例如为了促进消化或者降低食物效应，可以将表面活性剂包括在本发明药物组合物中。除非另有描述，术语″水溶解度″是指在约25℃的去离子水中测得的溶解度。酸催化的酯交换反应可以例如通过将甘油三酯在约0℃至约150℃下在含有醇和酸(例如HCl)的混合物中保温实现，优选在非氧化气氛和不存在水的条件下进行。在一个实施方案中，将所述甘油三酯/酸/醇混合物回流至少约2小时。在另一实施方案中，将所述甘油三酯/酸/醇混合物在0℃至约50℃下保持过夜。可以使用甲醇形成甲酯，使用乙醇形成乙酯。由于酸催化的酯交换反应通常是可逆的，因此优选存在大量过量的醇，使得反应基本进行完全。优选甘油三酯在醇/酸混合物中的浓度为约0.1至约15wt％，最优选为约3wt％。如果该酸是HCl的话，则HCl在醇/HCl混合物中的浓度优选为约4至约15wt％，最优选为约10wt％。这种混合物可以通过本领域已知的各种方法制备，例如将干燥气态氯化氢鼓泡通入无水乙醇中，或者将1mL乙酰氯加入至10mL醇中(形成约10wt％HCl的醇溶液)。尽管最优选HCl，但是也可以替代使用其它的酸。其中之一是硫酸，其通常以在醇中为约0.5至约5wt％的浓度使用。然而，应该注意的是，由于硫酸是强氧化剂，因此在长的回流时间(即超过约6小时)、高浓度(即大于约5wt％)或者高温(即大于150℃)下优选不使用。适宜酸的另一实例是三氟化硼，其优选以在醇中约1至约20wt％的浓度使用。然而，三氟化硼相比HCl是不优选的，这是因为三氟化硼更倾向于生成不需要的副产物。在碱催化的酯交换反应中，ω-3油在碱性催化剂存在下被醇酯交换。在该情形下，所述碱可以是例如甲醇钠、甲醇钾、元素钠、氢氧化钠或氢氧化钾。优选ω-3油与碱/醇混合物的体积比为至少约1∶1，最优选为约1∶2。碱在醇中的浓度优选为约0.1至约2M。碱催化的酯交换反应可以在室温(即约20°至约25℃的温度)下进行约6至约20小时。或者该碱催化的酯交换反应在高于室温的温度下进行。优选将甘油酯/醇/催化剂溶液加热至至少约40℃、更优选约70至约150℃、最优选约100℃的温度。溶液可以使用回流冷凝器加热，使得可以将反应混合物加热至高于混合物中一种或多种组分的沸点的温度，而不致于将组分消耗在气相中(即当组分蒸发时，它们升入具有冷却器温度的回流冷凝器中，从而使得蒸气冷凝成液体而返流入液体混合物中)。在酯交换反应过程中，优选将反应混合物置于非氧化气氛中，例如基本上由惰性气体、N2或其组合组成的气氛中。如果该酯交换反应是在时间超过约10分钟下进行的话，则尤其优选使用上述气氛。为了防止自动氧化，还可以向反应混合物中加入油溶性抗氧化剂(例如抗坏血酸基棕榈酸酯或没食子酸丙酯)，并且在没有使用非氧化气氛的情形中特别优选。ω-3烃基酯包括EPA和DHA的乙酯。E463808、OMEGA-3/90(K D Pharma)和Incromega(Croda/Bioriginal)ω-3乙酯是几种示例性的ω-3烃基酯。本发明包括一种或多种他汀盐在ω-3油中的悬浮剂。在一个实施方案中，该悬浮剂含有在ω-3油中的一种或多种他汀盐的固体结晶颗粒。在另一实施方案中，该悬浮剂含有在ω-3油中的一种或多种他汀盐的固体无定型颗粒。在另一实施方案中，该悬浮剂含有在ω-3油中的一种或多种他汀盐的固体结晶和固体无定型颗粒。另外本发明还包括含有一种或多种他汀盐在ω-3油中的悬浮剂的药物组合物，其中一部分所述一种或多种他汀盐在ω-3油或组合物另一组分中是溶解的。例如，在另一实施方案中，本发明提供了含有ω-3油和一种或多种他汀盐的药物组合物，其中约1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00wt％的他汀是溶液，而其余他汀存在于悬浮液中。在另一实施方案中，本发明提供了含有ω-3油和一种或多种他汀盐的药物组合物，其中至少约80wt％的他汀以在悬浮液中的固体颗粒形式存在。在另一实施方案中，本发明提供了含有ω-3油和一种或多种他汀盐的药物组合物，其中至少约85wt％的他汀以在悬浮液中的固体颗粒形式存在。在另一实施方案中，本发明提供了含有ω-3油和一种或多种他汀盐的药物组合物，其中至少约90wt％的他汀以在悬浮液中的固体颗粒形式存在。在另一实施方案中，本发明提供了含有ω-3油和一种或多种他汀盐的药物组合物，其中至少约95wt％的他汀以在悬浮液中的固体颗粒形式存在。在另一实施方案中，本发明提供了含有ω-3油和一种或多种他汀盐的药物组合物，其中至少约99wt％的他汀以在悬浮液中的固体颗粒形式存在。在另一实施方案中，可以任选地特别将他汀的特定盐排除在本发明之外。例如可以特别将普伐他汀钠排除在本发明之外。油纯度是本发明的重要方面。将油纯度定义为一种组分相对于整个油组合物的百分比(例如按体积或重量计)。油组分的几个实例包括但不限于甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、游离酸、酯和衍生物、前体、及其盐。例如纯度为95wt％的酯油含有至少95％酯。其余百分比可含有游离酸、甘油单、二和/或三酯，或者其它组分。作为另一实例，纯度为90wt％的ω-3酯油含有至少90％ω-3酯，其余百分比可以含有任何一种或多种其它油组分。在测定纯度时，不需要考虑一种组分物种的混合物(例如C8和C10酯)。然而，组分内具体物种(例如C8和C10酯)之间的差异也可以包括在本发明具体实施方案中。根据本发明，优选纯度高于约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或者更高的ω-3油。优选具有高纯度ω-3酯的ω-3油。根据本发明，具有高纯度的ω-3油含有按重量或体积计大于约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或者更多的一种组分。优选的ω-3酯包括但不限于EPA和DHA。最优选的ω-3酯包括ω-3乙酯。油组合物是本发明的另一重要方面。可以将油组合物描述为油的种类和组分。种类包括具体的ω-3油，例如但不限于EPA、DHA、亚油酸、亚麻酸等。组分包括但不限于甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、游离酸、酯和衍生物、前体、及其盐。例如，E463808含有乙酯形式的约46％EPA和约38％DHA(质量百分比)。其余部分基本上由除EPA和DHA之外的ω-3油和其它非-ω-3油组成。其它商购得到的ω-3油含有更高或更低含量的总EPA和DHA作为组分，例如甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、酯、游离酸等或其混合物。优选具有含EPA和DHA质量百分比等于或大于约55％组成的ω-3油。更优选具有含EPA和DHA质量百分比等于或大于约75％组成的ω-3油。最优选具有含EPA和DHA质量百分比等于或大于约80％组成的ω-3油。根据本发明，还包括ω-3烃基酯与其它形式的ω-3油(例如脂肪酸、甘油三酯)的混合物。本发明包括含有高纯度或纯的烃基酯的油。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为至少约50wt％、至少约60wt％、至少约70wt％、至少约75wt％、至少约80wt％或者至少约85wt％。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为约25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99wt％或者更高。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为约25至约100wt％、约40至约100wt％、约50至约100wt％、约60至约100wt％、约70至约100wt％、约75至约100wt％、约75至约95wt％、约75至约90wt％或者约80至约85wt％。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为约100wt％、约99wt％、约96wt％、约92wt％、约90wt％、约85wt％、约80wt％、约75wt％、约70wt％、约65wt％、约60wt％、约55wt％或者约50wt％。在另一实施方案中，所述含有EPA和DHA的油组合物为至少约50wt％、至少约60wt％、至少约70wt％、至少约75wt％、至少约80wt％或者至少约84wt％。在另一实施方案中，所述含有EPA和DHA的油组合物为约25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95wt％。在另一实施方案中，所述含有EPA和DHA的油组合物为约25至约95wt％、约40至约95wt％、约50至约95wt％、约60至约95wt％、约70至约95wt％、约75至约95wt％、约75至约90wt％、约75至约85wt％或者约80至约85wt％。在另一实施方案中，所述含有EPA和DHA的油组合物为约99wt％、约96wt％、约92wt％、约90wt％、约84wt％、约80wt％、约75wt％、约70wt％、约65wt％、约60wt％、约55wt％或者约50wt％。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有约23∶19比例的EPA∶DHA、约75∶11比例的EPA∶DHA、约95∶1比例的EPA∶DHA、约9∶2比例的EPA∶DHA、约10∶1比例的EPA∶DHA、约5∶1比例的EPA∶DHA约3∶1比例的EPA∶DHA、约2∶1比例的EPA∶DHA、约1∶1比例的EPA∶DHA、约1∶2比例的EPA∶DHA、约1∶3比例的EPA∶DHA或者约1∶5比例的EPA∶DHA。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有约95∶1比例的EPA∶DHA、约75∶1比例的EPA∶DHA、约50∶1比例的EPA∶DHA、约25∶1比例的EPA∶DHA、约20∶1比例的EPA∶DHA、约15∶1比例的EPA∶DHA、约10∶1比例的EPA∶DHA、约7.5∶1比例的EPA∶DHA、约5∶1比例的EPA∶DHA、约4∶1比例的EPA∶DHA、约3∶1比例的EPA∶DHA、约2∶1比例的EPA∶DHA、约1.5∶1比例的EPA∶DHA、约1∶1比例的EPA∶DHA、约1∶1.5比例的EPA∶DHA、约1∶2比例的EPA∶DHA、约1∶3比例的EPA∶DHA或者约1∶5比例的EPA∶DHA。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有约95∶1比例至约1∶5比例的EPA∶DHA、约50∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约25∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约10∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约5∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约3∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约2∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA或者约1.5∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有至少约1∶5比例的EPA∶DHA、至少约1∶1比例的EPA∶DHA、至少约1.5∶1比例的EPA∶DHA、至少约2∶1比例的EPA∶DHA、至少约3∶1比例的EPA∶DHA、至少约5∶1比例的EPA∶DHA或者至少约10∶1比例的EPA∶DHA。在另一实施方案中，ω-3油的任何一种或多种上述或者其它具体比例、组成或纯度可以被特别排除在本发明之外。例如3.3∶2、2.1∶1、3.1∶2、1.9∶1、1.7∶1、1.4∶1、1.1∶1、1∶1和1∶1.8比例的EPA∶DHA可以被特别排除在本发明之外。约1∶1至约2∶1比例的EPA∶DHA也可以被特别排除。此外，含有具有例如约80.2、83.4、83.7、86.6、87.7或90.2wt％的EPA和DHA组成的混合物可以被特别排除在本发明之外。含有具有46％EPA和38％DHA的90％(w/w)ω-3乙酯的ω-3油(例如OMACOR)可以被特别排除在本发明之外。含有EPA∶DHA比例等于或大于2∶1的ω-3油可以被特别排除在本发明之外。例如，EPA∶DHA比例为约2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1、4.5∶1、5∶1或更高的ω-3油可以被特别排除。含有EPA和DHA含量大于或等于75、80、85、90、91、92、93、94或95wt％的ω-3油可以被特别排除。含有EPA∶DHA比例等于约1∶5、4.5∶1、95∶1、7.5∶1或1.21∶1的ω-3油可以被特别排除在本发明之外。其它商购得到的ω-3油也可以被特别排除在本发明之外，包括但不限于从Croda International(England)和PronovaBiocare(Norway)商购得到的ω-3油。本文中使用的″他汀″包括但不限于普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀和西立伐他汀。他汀可以为盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共结晶形式。他汀类还可以为盐的水合物、溶剂化物、多晶型物或共结晶形式。根据本发明，他汀类还可以以游离酸或内酯形成存在。术语″有效量″、″治疗有效量″或″治疗学上有效量″是指在其给药或使用场合中有效产生所需结果以及提供推荐饮食水平的ω-3油的本发明组合物的用量或浓度，包括例如降低血浆甘油三酯水平。因此，本说明书中通篇使用的术语″有效量″用来描述可用于在待治疗疾病或病况中产生可接受变化的本发明药物组合物的浓度或用量，不管该变化是血浆甘油三酯水平降低、血浆LDL水平升高，还是其它可接受的生理学结果。术语″患者″包括动物，优选哺乳动物，最优选人。″肠衣″是指保护酸不稳定药剂免受胃液攻击的方式。很多肠衣可以迅速将活性药物释放在胃肠导管的近端。很多肠衣是本领域技术人员已知的，非限制性实例包括由含有羧基的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物组成的包衣。EudragitL100(Rohm Pharma)是优选的肠衣。AUC是指药物血浆浓度(不是浓度的对数)对给药后时间的曲线下面积。该面积方便地由″梯形规则″测量将数据点通过直线段连接起来，从横坐标向各数据点作垂线，计算如此构成的三角形和梯形的面积之和。当最后测得的浓度(Cn，位于时间tn)不为0时，由tn至无穷时间的AUC由Cn/kel估算。AUC在评价药物的生物利用度和评价药物的总清除率(ClT)中具有特殊用途。按照单静脉剂量，对于满足一级消除动力学的单隔室体系而言，AUC＝D/ClT，其中D是剂量；或者AUC＝C0/kel，其中kel是药物消除速率常数。对于非静脉给药途径而言，AUC＝F·D/ClT，其中F是药物的绝对生物利用度。一种或多种他汀类的AUC可被用作本发明药物组合物相对于参考组合物(例如PRAVACHOL)而言的相对生物利用度的指示。在另一实施方案中，本发明提供了他汀的盐。在具体实施方案中，提供了普伐他汀的钙盐。在另一具体实施方案中，提供了普伐他汀的镁盐。在另一具体实施方案中，提供了普伐他汀的锌盐。在另一具体实施方案中，提供了氟伐他汀的钙盐。在另一实施方案中，提供了他汀的二价盐。在另一实施方案中，所述他汀的盐是无定型的。在另一实施方案中，所述他汀的盐是结晶。在另一实施方案中，提供了药物组合物或药剂，其中含有他汀的盐。在另一实施方案中，本发明提供了制备他汀的盐的方法。在另一实施方案中，制备他汀的盐的方法包括(a)将他汀和盐在溶液中混合；(b)使所述他汀的盐开始沉淀；然后(c)收集所述他汀的所述盐。在另一实施方案中，步骤(a)中的他汀可以是盐。例如，步骤(a)中的他汀可以是他汀的碱金属盐，例如但不限于普伐他汀钠盐或氟伐他汀钠盐。在另一实施方案中，步骤(a)中的盐可以是碱土金属盐。例如，步骤(a)中的盐可以是钙或镁盐，例如但不限于乙酸钙或氯化钙。在另一实施方案中，步骤(b)中的开始沉淀可以通过冷却溶液、蒸发溶液或者其中的一部分或者本领域技术人员已知的一种或多种技术来完成。在另一实施方案中，步骤(c)中的收集盐可以通过过滤、倾泻或者本领域技术人员已知的一种或多种技术来完成。在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3酯和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg普伐他汀的盐。在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3酯和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg氟伐他汀的盐。在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3乙酯和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的盐。根据本发明，他汀的盐的质量相对于游离形式的质量进行测量。例如80mg用量的他汀的盐是指80mg的游离形式他汀，不包括阳离子的质量。在另一实施方案中，可以将增稠剂例如但不限于碳酸钙或二氧化硅加入至本发明的药物组合物中。在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂可以在约25℃储存长达8周而观察不到他汀降解。在另一实施方案中，本发明药物组合物可以在约25℃储存长达12周而观察不到他汀降解。在另一实施方案中，本发明药物组合物可以在约25℃储存长达16周而观察不到他汀降解。在另一实施方案中，本发明药物组合物可以在约25℃储存长达26周而观察不到他汀降解。在另一实施方案中，普伐他汀钙盐相对于其它普伐他汀盐而言在ω-3油悬浮液中具有预料不到的高稳定性，如在实施例中所示。出人意料的是，普伐他汀钙盐的悬浮液在ω-3油中显示出比其它普伐他汀盐例如钠和钾盐更高的稳定性。普伐他汀镁和锌盐以及氟伐他汀钙盐同样是本发明优选的他汀。在另一实施方案中，普伐他汀锌盐相对于其它普伐他汀盐而言在ω-3油和醇的悬浮液中具有预料不到的高稳定性，如在实施例中所示。出人意料的是，普伐他汀锌盐的悬浮液在ω-3油中显示出比其它普伐他汀盐例如钠、钙和钾盐更高的稳定性。在另一实施方案中，通过向需要预防、减轻和/或治疗的哺乳动物给药本发明的药物组合物而提供预防、减轻和/或治疗胆固醇水平升高(例如高胆固醇血症)、动脉粥样硬化、高脂血症、心血管事件和疾病包括冠状事件和脑血管事件、以及冠状动脉疾病和/或脑血管疾病的方法。在另一实施方案中，所述哺乳动物是人。在另一实施方案中，本发明包括水溶解度小于约200.00mg/mL，例如小于约200.00、190.00、180.00、170.00、160.00、150.00、140.00、130.00、120.00、110.00、100.00、90.00、80.00、75.00、70.00、65.00、60.00、55.00、50.00、45.00、40.00、35.00或者小于约30.00mg/mL的他汀的盐。在另一实施方案中，本发明包括水溶解度小于约25.00mg/mL或者水溶解度为约0.10mg/mL至约25mg/mL的他汀的盐。在另一实施方案中，本发明包括水溶解度小于约200.00mg/mL，例如小于约200.00、190.00、180.00、170.00、160.00、150.00、140.00、130.00、120.00、110.00、100.00、90.00、80.00、75.00、70.00、65.00、60.00、55.00、50.00、45.00、40.00、35.00或者小于约30.00mg/mL的普伐他汀的盐。在另一实施方案中，本发明的普伐他汀盐具有小于约25.00mg/mL的水溶解度或者为约0.10mg/mL至约25mg/mL的水溶解度。在另一实施方案中，本发明包括水溶解度小于(或小于约)25.00、24.00、23.00、22.00、21.00、20.00、19.00、18.00、17.00、16.00、15.00、14.00、13.00、12.00、11.00、10.00、9.00、8.00、7.00、6.00、5.00、4.00、3.00、2.00、1.00、0.90、0.80、0.70、0.60、0.50、0.40、0.30、0.20或0.10mg/mL的他汀盐或普伐他汀盐(上述溶解度值应该被理解为包括并为间隔为0.01mg/mL的任何分数溶解度提供书面支持，这些溶解度之所以没被引入本文中是为了简洁以及避免说明书过长)。本发明范围中不包括不溶性盐(溶解度为0.00mg/mL的盐)。介于约0.10mg/mL至约25.00mg/mL的上述范围的水溶解度被认为包括并为介于约0.10mg/mL至约25.00mg/mL之间的间隔为0.01mg/mL的任何分数溶解度提供书面描述和支持。本发明普伐他汀盐的水溶解度还可以被描述为具有小于(或小于约)X.YZ mg/mL的水溶解度，其中X是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，Y是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9，以及Z是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9(条件是当X是0时，Y和Z不能同时为0[即X、Y和Z不能各自独立为0])。在另一实施方案中，本发明包括水溶解度小于约200.00mg/mL，例如小于约200.00、190.00、180.00、170.00、160.00、150.00、140.00、130.00、120.00、110.00、100.00、90.00、80.00、75.00、70.00、65.00、60.00、55.00、50.00、45.00、40.00、35.00或者小于约30.00mg/mL的氟伐他汀的盐。在另一实施方案中，本发明包括水溶解度小于约25.00mg/mL或者水溶解度为约0.10mg/mL至约25mg/mL的氟伐他汀的盐。在另一实施方案中，本发明包括水溶解度小于约25.00、24.00、23.00、22.00、21.00、20.00、19.00、18.00、17.00、16.00、15.00、14.00、13.00、12.00、11.00、10.00、9.00、8.00、7.00、6.00、5.00、4.00、3.00、2.00、1.00、0.90、0.80、0.70、0.60、0.50、0.40、0.30、0.20或0.10mg/mL的氟伐他汀的盐(上述溶解度值应该被理解为包括并为间隔为0.01mg/mL的任何分数溶解度提供书面支持，这些溶解度之所以没被引入本文中是为了简洁以及避免说明书过长)。本发明范围中不包括不溶性盐(溶解度为0.00mg/mL的盐)。介于约0.10mg/mL至约25.00mg/mL的上述范围的水溶解度被认为包括并为介于约0.10mg/mL至约25.00mg/mL之间的间隔为0.01mg/mL的任何分数溶解度提供书面描述和支持。本发明氟伐他汀盐的水溶解度还可以被描述为具有小于(或小于约)X.YZ mg/mL的水溶解度，其中X是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，Y是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9，以及Z是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9(条件是当X是0时，Y和Z不能同时为0[即X、Y和Z不能各自独立为0])。在另一实施方案中，本发明提供了上述他汀的盐的药物组合物，其中所述他汀的盐具有小于约25mg/mL的水溶解度。在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的盐，其中所述盐具有小于约200mg/mL的水溶解度。在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的盐，其中所述盐具有小于约50mg/mL的水溶解度。在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的盐，其中所述盐具有小于约25mg/mL的水溶解度。在具体实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的盐，其中所述盐具有为约15-17mg/mL的水溶解度。在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的盐，其中所述盐具有为约0.5mg/mL的水溶解度。在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mg ω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的盐，其中所述盐具有为约0.3mg/mL的水溶解度。ω-3油的治疗可接受日剂量已经被多个国家或国际组织所推荐和认可，包括但不限于American Heart Association(AHA)和InternationalSociety for the Study of Fattly Acids and Lipids(ISSFAL)。表1包括了被数个组织认可/推荐的ω-3的日剂量。表1-ω-3的日剂量 药物组合物和剂型本发明的药物剂型可以通过口服、非肠道、吸入、喷雾、局部、直肠、鼻内、颊内、阴道或者通过植入型药盒给药。口服和非肠道药物组合物和剂型是优选的剂型。优选口服剂型为均质或非均质制剂、直肠剂型或胶囊剂(非限制性包括硬明胶胶囊、淀粉胶囊、HPMC胶囊和软弹性明胶胶囊)。其它优选的剂型包括真皮内剂型、肌内剂型、皮下剂型和静脉剂型。本发明的药物单位剂型适合口服、粘膜给药(例如鼻内、舌下、阴道、颊内或直肠)、非肠道(例如肌内、皮下、静脉内、动脉内或丸剂注射(bolus injection))、局部或经皮给药至患者。剂型的实例包括但不限于胶囊、分散体；栓剂；软膏剂；糊剂(糊药)；膏剂；粉剂；敷料；乳剂；膏药；溶液；贴剂；气溶胶(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适合口服或粘膜给药至患者的液体剂型，包括悬浮剂(例如非水液体悬浮剂、溶液和酏剂、以及适合非肠道给药...
【专利技术属性】
技术研发人员：H古兹曼，O阿尔马森，J雷梅纳，
申请(专利权)人：变换药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。