含水2,6-二异丙基苯酚药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含２，６－二异丙基苯酚（异丙酚）的含水药物组合物。本发明专利技术的组合物可以包含异丙酚和两种或多种赋形剂，为含水混合物。该包含异丙酚的组合物优选是无菌的并肠胃外地给予动物包括人。该组合物在广泛的环境条件下也是化学和物理稳定的。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含水2,6－二异丙基苯酚药物组合物的制作方法
技术介绍
化合物2，6-二异丙基苯酚(异丙酚)是公知的麻醉剂。该麻醉剂的起效主要由药物穿过血脑屏障的扩散速率来控制。异丙酚是亲脂的，这帮助该化合物提供快速麻醉作用。然而，这一亲脂性使得在室温是液体的异丙酚在水中是相对不能溶解的。因此，异丙酚通常作为包含脂质组分的水包油乳液给药(通过输注或单次快速静脉注射直接注入血流)。然而，脂质是细菌生长的良好底物，并且其也可能与至少稍微水可溶的防腐剂例如苯甲醇不相容。此外，脂质乳剂的大量肠胃外给药或经长时间的脂质乳剂的给药会导致高脂血症。尽管水包油乳液有这些缺点，异丙酚还是已经成为成功的麻醉剂，并且是在市场上可买到的，如用于人类给药的Diprivan注射用乳剂(AstraZeneca；Diprivan是Imperial Chemical Industries PLC的商标)。异丙酚也被销售用于兽医应用，如RapinovetTM麻醉注射剂(Schering-Plough Animal Heath Corp.；RapinovetTM是Schering-Plough Veterinary Corp.的商标)以及如PropoFloTM麻醉注射剂(Abbott Laboratories；PropoFloTM是Abbott Laboratories的商标)。Diprivan注射用乳剂是一种白色、水包油乳剂，除了每毫升乳剂10毫克异丙酚之外，它还包含每毫升100mg大豆油、每毫升22.5mg甘油、每毫升12mg卵磷脂、0.005％的乙二胺四乙酸二钠、以及氢氧化钠。Diprivan注射用乳剂被标明为单次-使用胃肠外产品。Diprivan包含乙二胺四乙酸二钠以阻止在偶然的外部污染事件中微生物的生长。然而，Diprivan仍然能支持微生物的生长。如在产品插页中承认的，已有报告其中当处理乳剂时应用麻醉技术的失败与微生物污染有关且与医疗并发症有关。由于微生物生长的潜在性，Diprivan的输液管和未使用的部分应该在12小时后被丢弃。Diprivan必须储存在4-22℃的狭窄温度范围。(Diprivan注射用乳剂产品插页，AstraZeneca(2001))。PropoFloTM麻醉注射剂是一种水包油乳剂，除了每毫升乳剂10毫克异丙酚外，它还包含每毫升100mg大豆油、每毫升22.5mg甘油、每毫升12mg卵磷脂和氢氧化钠。如同Diprivan，PropoFloTM能够支持微生物的生长。不遵循无菌操作会导致微生物污染和相关的医疗并发症。药水瓶被刺入的RapinovetTM的未使用的部分应该在6小时内被处置。(RapinovetTM麻醉注射剂产品插页，Abbott Laboratories(1998))。RapinovetTM麻醉注射剂是一种白色、水包油乳剂，除了每毫升乳剂10毫克异丙酚外，它还包含每毫升100mg大豆油、每毫升22.5mg甘油、每毫升12mg卵磷脂、每毫升0.25mg偏亚硫酸氢盐和氢氧化钠。如同Diprivan和PropoFloTM，RapinovetTM能够支持微生物的生长。(RapinovetTM麻醉注射剂产品插页，Schering-Plough Animal Health(2000))。专利技术概述本专利技术涉及包含2，6-二异丙基苯酚(即异丙酚)的含水药物组合物。本专利技术的组合物包含异丙酚和一种或多种赋形剂，为含水混合物。该包含异丙酚的组合物优选是无菌的并且是肠胃外地给予任何动物包括人。在广泛的环境条件下该组合物是化学和物理稳定的。本专利技术的组合物可以包含任何GRAS赋形剂或纯化的泊洛沙姆、醋酸铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、布里杰35、布里杰97、葡庚糖酸钙、三氯叔丁醇、聚氧乙烯蓖麻油、脱氧胆酸盐、二乙醇胺、乙醇、γ环糊精、甘油、乳糖酸、赖氨酸、氯化镁、对羟基苯甲酸甲酯、PEG 1000、PEG 300、PEG 3350、PEG 400、PEG 600、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚维酮、丙二醇、醋酸钠、维生素E TPGS、苯甲酸钠和酒石酸钠。此外，在一些实施方案中，本专利技术的组合物可以包含抗微生物剂、张力调节剂、表面活性剂、pH调节剂、酸、碱或第二麻醉剂。在另一方面，本专利技术部分地涉及包含2，6-二异丙基苯酚和一种或多种赋形剂的含水药物组合物，其中该组合物基本上不含介质或长链脂肪酸的甘油酯。此外，在一个实施方案中，公开了包含2，6-二异丙基苯酚和一种或多种赋形剂的无菌含水药物组合物，其中该组合物的异丙酚红细胞-血浆分配系数-Kp-至少大约是在相同给药条件下给药常规异丙酚乳剂时获得的Kp的两倍。本专利技术也涉及对于需要麻醉的患者给药2，6-二异丙基苯酚的方法，包括包括向患者静脉给药上述无菌含水药物组合物中的一种。有利地，在一个实施方案中，本专利技术也涉及对需要麻醉的患者给药异丙酚的方法，该方法包括给予人或兽医的患者无菌含水药物组合物，该组合物包含(a)2，6-二异丙基苯酚和(b)一种或多种赋形剂，其中该组合物的异丙酚红细胞-血浆分配系数-Kp-至少大约是在相同给药条件下给药常规异丙酚乳剂时获得的Kp的两倍。需要用于肠胃外给药的异丙酚药物组合物，其不包含容易地支持微生物生长的物质，例如脂质。需要尤其最小化细菌生长的改善的异丙酚组合物。此外，理想的是这种组合物在广泛的环境条件下显示物理和化学稳定性。此外，该组合物也包含低浓度的赋形剂或添加剂，这样减少不合需要的与赋形剂相关的副作用。此外，存在对于异丙酚组合物的需求，该组合物具有提高的生理和/或化学稳定性或在延长的时间段显示稳定性。也存在对于需要麻醉的患者给药异丙酚的方法的需求，该方法最小化并且优选地消除必须采用以确保常规的异丙酚组合物的无菌性的昂贵的措施。此外，理想的是制造出具有抗氧化活性以减少外科手术或其它操作期间的局部缺血事件的影响的麻醉组合物，从而促进康复。附图简述附图说明图1是在单次静脉内推注给予斯普拉-道来雄性大鼠两种新的异丙酚组合物(C和D)和Diprivan注射用乳剂对照(剂量为10mg/kg)后，异丙酚的平均血浆和血药浓度(ng/mL)对时间(分钟)的半对数图。图2是在单次静脉内给药(10mg/kg)雄性斯普拉-道来大鼠新的异丙酚组合物—制剂C(-●-)和市场上可买到的异丙酚乳剂一Diprivan注射用乳剂(-○-)后，红细胞(RBC)中平均预计的异丙酚浓度(ng/mL)对时间(分钟)的图。专利技术详述本专利技术涉及包含2，6-二异丙基苯酚(异丙酚)的含水药物组合物。本专利技术组合物包含异丙酚和一种、两种、三种、四种或多种赋形剂，为含水混合物。包含异丙酚的组合物优选是澄清、透明和无菌的并且是肠胃外地给予任何动物包括人。该组合物在广泛的环境条件下是化学和物理稳定的。在优选的实施方案中，当与在常规包含脂质的组合物尤其是乳剂(例如包含三酰基甘油和/或磷脂的乳剂)中的这种生长比较时，微生物生长显著较慢。本文采用的术语“组合物”指包含异丙酚作为活性成分和至少一种赋形剂的混合物。本专利技术的组合物例如能够以它们的大规模均匀性为特征。大规模均匀本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含异丙酚和一种或多种赋形剂的含水药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-7-29 60/399,490;US 2002-10-29 60/422,195;U1.包含异丙酚和一种或多种赋形剂的含水药物组合物。2.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种赋形剂选自基本上由GRAS赋形剂、纯化的泊洛沙姆、醋酸铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、布里杰35、布里杰97、葡庚糖酸钙、三氯叔丁醇、柠檬酸、聚氧乙烯蓖麻油、脱氧胆酸盐、二乙醇胺、乙醇、γ环糊精、甘油、乳糖酸、赖氨酸、氯化镁、对羟基苯甲酸甲酯、PEG 1000、PEG300、PEG 3350、PEG 400、PEG 600、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚维酮、丙二醇、醋酸钠、维生素E TPGS、苯甲酸钠和酒石酸钠组成的组。3.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种赋形剂选自由如下组成的组a)苯扎氯铵，聚氧乙烯蓖麻油；b)苯扎氯铵，泊洛沙姆237；c)苯扎氯铵，苄索氯铵，泊洛沙姆237；d)苯扎氯铵，聚氧乙烯蓖麻油，聚山梨酯80；e)苯扎氯铵，聚氧乙烯蓖麻油，丙二醇；f)苯扎氯铵，聚氧乙烯蓖麻油；g)苯扎氯铵，PEG 400，泊洛沙姆237；h)苯扎氯铵，泊洛沙姆188，泊洛沙姆338；i)苯扎氯铵，泊洛沙姆188；j)苯扎氯铵，泊洛沙姆237，聚氧乙烯40硬脂酸酯；k)苯扎氯铵，泊洛沙姆237，聚山梨酯80；l)扎氯铵，泊洛沙姆237，丙二醇；m)苯扎氯铵，泊洛沙姆237，维生素E TPGS；n)苯扎氯铵，泊洛沙姆237，糖精钠；o)苯扎氯铵，泊洛沙姆338；p)苯扎氯铵，泊洛沙姆338；q)苯扎氯铵，泊洛沙姆407；r)苯扎氯铵，泊洛沙姆407，聚氧乙烯40硬脂酸酯；s)苯扎氯铵，泊洛沙姆407，聚山梨酯80；t)苯扎氯铵，泊洛沙姆407，维生素E TPGS；u)苄索氯铵，聚氧乙烯蓖麻油；v)苄索氯铵，聚氧乙烯蓖麻油，PEG 400；w)苄索氯铵，聚氧乙烯蓖麻油，泊洛沙姆237；x)苄索氯铵，聚氧乙烯蓖麻油，泊洛沙姆338；y)苄索氯铵，聚氧乙烯蓖麻油，泊洛沙姆407；z)苄索氯铵，聚氧乙烯蓖麻油，聚山梨酯80；aa)苄索氯铵，聚氧乙烯蓖麻油，丙二醇；bb)苄索氯铵，聚氧乙烯蓖麻油，维生素E TPGS；cc)苄索氯铵，聚氧乙烯蓖麻油；dd)苄索氯铵，PEG 400，泊洛沙姆188；ee)苄索氯铵，PEG 400，泊洛沙姆237；ff)苄索氯铵，PEG 400，泊洛沙姆338；gg)苄索氯铵，PEG 400，泊洛沙姆407；hh)苄索氯铵，PEG 400，聚氧乙烯40硬脂酸酯；ii)苄索氯铵，PEG 400，聚山梨酯80；jj)苄索氯铵，泊洛沙姆188；kk)苄索氯铵，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237；ll)苄索氯铵，泊洛沙姆188，泊洛沙姆338；mm)苄索氯铵，泊洛沙姆188，泊洛沙姆407；nn)苄索氯铵，泊洛沙姆188，聚氧乙烯40硬脂酸酯；oo)苄索氯铵，泊洛沙姆188，聚山梨酯80；pp)苄索氯铵，泊洛沙姆188，丙二醇；qq)苄索氯铵，泊洛沙姆188，维生素E TPGS；rr)苄索氯铵，泊洛沙姆188；ss)苄索氯铵，泊洛沙姆237；tt)苄索氯铵，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338；uu)苄索氯铵，泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；vv)苄索氯铵，泊洛沙姆237，聚氧乙烯40硬脂酸酯；ww)苄索氯铵，泊洛沙姆237，聚山梨酯80；xx)苄索氯铵，泊洛沙姆237，丙二醇；yy)苄索氯铵，泊洛沙姆237，维生素E TPGS；zz)苄索氯铵，泊洛沙姆237；aaa)苄索氯铵，泊洛沙姆338；bbb)苄索氯铵，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407；ccc)苄索氯铵，泊洛沙姆338，聚氧乙烯40硬脂酸酯；ddd)苄索氯铵，泊洛沙姆338，聚山梨酯80；eee)苄索氯铵，泊洛沙姆338，维生素E TPGS；fff)苄索氯铵，泊洛沙姆338；ggg)苄索氯铵，泊洛沙姆407；hhh)苄索氯铵，泊洛沙姆407，聚氧乙烯40硬脂酸酯；iii)苄索氯铵，泊洛沙姆407，聚山梨酯80；jjj)苄索氯铵，泊洛沙姆407，丙二醇；kkk)苄索氯铵，泊洛沙姆407，维生素E TPGS；lll)苄索氯铵，泊洛沙姆407；mmm)苄索氯铵，聚氧乙烯40硬脂酸酯聚山梨酯80；nnn)苄索氯铵，聚氧乙烯40硬脂酸酯丙二醇；ooo)苄索氯铵，聚氧乙烯40硬脂酸酯维生素E TPGS；ppp)苄索氯铵，聚氧乙烯40硬脂酸酯；qqq)苄索氯铵，聚山梨酯80；rrr)苄索氯铵，聚山梨酯80，丙二醇；sss)苄索氯铵，维生素E TPGS；ttt)苄索氯铵，聚山梨酯80；uuu)苄索氯铵，丙二醇，维生素E TPGS；vvv)苄索氯铵，维生素E TPGS；www)聚氧乙烯蓖麻油；xxx)聚氧乙烯蓖麻油，聚山梨酯80；yyy)聚氧乙烯蓖麻油，脱氧胆酸盐，泊洛沙姆237；zzz)聚氧乙烯蓖麻油，脱氧胆酸盐，维生素E TPGS；aaaa)聚氧乙烯蓖麻油，泊洛沙姆407；bbbb)脱氧胆酸盐，泊洛沙姆237；cccc)脱氧胆酸盐，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338；dddd)脱氧胆酸盐，泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；eeee)脱氧胆酸盐，泊洛沙姆237，聚山梨酯80；ffff)脱氧胆酸盐，泊洛沙姆237，维生素E TPGS；gggg)脱氧胆酸盐，泊洛沙姆407；hhhh)脱氧胆酸盐，泊洛沙姆407，聚山梨酯80；iiii)脱氧胆酸盐，聚山梨酯80，维生素E TPGS；jjjj)脱氧胆酸盐，维生素E TPGS；kkkk)PEG 400，泊洛沙姆237；llll)PEG 400，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338；mmmm)PEG 400，泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；nnnn)PEG 400，泊洛沙姆407；oooo)泊洛沙姆188，泊洛沙姆237；pppp)泊洛沙姆188，泊洛沙姆407；qqqq)泊洛沙姆188，泊洛沙姆237；rrrr)泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338；ssss)泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；tttt)泊洛沙姆188，泊洛沙姆338；uuuu)泊洛沙姆188，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407；vvvv)泊洛沙姆188，泊洛沙姆407；wwww)泊洛沙姆237；xxxx)泊洛沙姆237，泊洛沙姆338；yyyy)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；zzzz)泊洛沙姆237，聚氧乙烯40硬脂酸酯；aaaaa)泊洛沙姆237，聚山梨酯80；bbbbb)泊洛沙姆237，丙二醇；ccccc)泊洛沙姆237，维生素E TPGS；ddddd)泊洛沙姆237，糖精钠；eeeee)泊洛沙姆237；fffff)泊洛沙姆237，泊洛沙姆338；ggggg)泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407；hhhhh)泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，维生素E TPGS；iiiii)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；jjjjj)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407，聚氧乙烯40硬脂酸酯；kkkkk)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407，聚山梨酯80；lllll)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407，丙二醇；mmmmm)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407，糖精钠；nnnnn)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；ooooo)泊洛沙姆237，聚氧乙烯40硬脂酸酯聚山梨酯80；ppppp)泊洛沙姆237，聚氧乙烯40硬脂酸酯维生素E TPGS；qqqqq)泊洛沙姆237，聚山梨酯80；rrrrr)泊洛沙姆338；sssss)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407；ttttt)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407；uuuuu)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407，聚氧乙烯40硬脂酸酯；vvvvv)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407，聚山梨酯80；wwwww)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407，丙二醇；xxxxx)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407，维生素E TPGS；yyyyy)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407，糖精钠；zzzzz)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407；aaaaaa)泊洛沙姆338，聚氧乙烯40硬脂酸酯聚山梨酯80；bbbbbb)泊洛沙姆338，聚氧乙烯40硬脂酸酯维生素E TPGS；cccccc)泊洛沙姆407；dddddd)泊洛沙姆407，聚氧乙烯40硬脂酸酯；eeeeee)泊洛沙姆407，聚山梨酯80；ffffff)泊洛沙姆407，丙二醇；gggggg)泊洛沙姆407，维生素E TPGS；hhhhhh)泊洛沙姆407，糖精钠；iiiiii)泊洛沙姆407；jjjjjj)泊洛沙姆407，聚氧乙烯40硬脂酸酯；kkkkkk)泊洛沙姆407，聚氧乙烯40硬脂酸酯聚山梨酯80；llllll)泊洛沙姆407，聚山梨酯80；mmmmmm)聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚山梨酯80；nnnnnn)聚山梨酯80，维生素E TPGS；oooooo)聚山梨酯80；pppppp)聚山梨酯80，丙二醇12；qqqqqq)聚山梨酯80，丙二醇；rrrrrr)聚山梨酯80；ssssss)苯扎氯铵，泊洛沙姆237；tttttt)苯扎氯铵，泊洛沙姆237，丙二醇；uuuuuu)苯扎氯铵，泊洛沙姆237，糖精钠；vvvvvv)苄索氯铵，泊洛沙姆237；wwwwww)苄索氯铵，泊洛沙姆407；xxxxxx)泊洛沙姆237，泊洛沙姆237；yyyyyy)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；zzzzzz)泊洛沙姆407；aaaaaaa)脱氧胆酸钠，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯，D-α-生育酚聚乙二醇100琥珀酸酯；bbbbbbb)泊洛沙姆237，PEG-40硬脂酸酯，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯；ccccccc)PEG-400，PEG-40硬脂酸酯，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯；ddddddd)泊洛沙姆237，PEG-400；eeeeeee)Sodium deoxcholate，D-alpha-tocopheryl聚乙二醇100succinate；fffffff)聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯，丙二醇，PEG-400，泊洛沙姆188，柠檬酸；ggggggg)泊洛沙姆188，PEG 400；hhhhhhh)泊洛沙姆188，PEG 400丙二醇；或iiiiiii)泊洛沙姆188，PEG 400，丙二醇，吐温。4.权利要求1的组合物，其中a)所述异丙酚以约0.5-10％(w/v)的浓度存在；b)所述异丙酚以约0.5-5％(w/v)的浓度存在；c)所述异丙酚以约1-3％(w/v)的浓度存在；d)所述异丙酚以约1％(w/v)的浓度存在。5.权利要求1的组合物，其中a)所述赋形剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：张忠，O阿尔马森，陈红敏，
申请(专利权)人：变换药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]