包含非诺贝特和他汀的新型制剂及相关治疗方法技术

本发明专利技术提供了包括非诺贝特和他汀的新型ω－３油制剂。这些制剂在小体积时是有效的。本发明专利技术还公开了相关治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了包含非诺贝特和他汀(statin)的co-3油制剂。这 些制剂可以是有效的药物组合物并且可以小体积制备。本专利技术还提供了新型的非诺贝特/他汀制剂，其中非诺贝特溶 解在且他汀悬浮在包含ro-3 、醇和表面活性剂的媒介物中。
技术介绍
非诺贝特(2--2-曱基-丙酸1-甲基乙酉旨)是被批准用于治疗高月旦固醇血症和高甘油三酯血症的物质。非诺贝特 几乎不溶于水。其在空腹状态下的吸收通常是不充分的和可变的，目前 被开处方用于与食物同服。已知的非诺贝特剂型包括Tricor⑧微粉化片剂，其中非诺贝特 粉末与固体润湿剂如十二烷基硫酸钠进行共微粉化。WO2006/017692 (Almarsson等人)公开了用于治疗高甘油三酯 血症的液体制剂，其包括非诺贝特，以及o3油、醇和任选的一种或多 种表面活性剂的混合物。该公开的制剂提供了小体积的非诺贝特制剂， 这是由于实现了高浓度的非诺贝特所致。充分确定了来自鱼油的①-3油的降甘油三酯效果。已经证明， 高于和低于每天约l克来自鱼油的co-3油的量可降低血清甘油三酯浓度 约25%到约40%,降低VLDL血浆水平，并增加LDL和HDL血浆水平(参 见例如Harris, William S, Clin. Cardiol. 22, (Suppl. 11)， 1I陽40-II隱43 (1999))。另外，几十年来已经清楚的是血液胆固醇升高是冠心病(CHD) 的主要危险因素，并且许多研究已表明CHD事件的风险可通过降脂治疗 得以降低。1987之前，降酯策略(armamentarmm)基本上限于低饱和脂肪 和胆固醇饮食、胆汁酸螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸(macm)、贝 特类和普罗布考。令人遗憾地是，所有这些治疗均具有有限的效力或耐 受性，或者二者兼具。随着洛伐他汀的引入 (MEVACOR ;参见美国 专利4,231,938), HMG-CoA还原酶的第 一个抑制剂在1987一皮批准作为处 方药，医生第一次能够较大程度地降低血浆胆固醇，并且副作用很少。3除了天然发酵产品美伐他汀和洛伐他汀之外，现在有许多半合 成和全合成HMG-CoA还原酶抑制剂，包括辛伐他汀(ZOCOR ;参见 美国专利4,444,784)、普伐他汀钠盐(PRAVACHOL ;参见美国专利 4,346,227)、氟伐他汀钠盐(LESCOL ;参见美国专利5,354,772)、阿托 伐他汀钓盐 (LIPITOR ;参见美国专利5,273,995)和西立伐他汀钠盐 (又名立伐^也汀；参见美国专利5，177,080)。上述的HMG-CoA还原酶抑 制剂属于这样的结构类化合物，它们含有可以3-羟基内酯环或以相应的 环打开的二羟基开环酸存在的部分，并且这些化合物通常^^称为"他 汀"。可以制备二羟基开环酸的盐，并且实际上，正如以上所指出的 那样，几种上市的他汀以二羟基开环酸的盐的形式给药。另外，最近考 察了几种其它的他汀盐(参见美国申请20060034815， 2005年8月5曰提交)。包括非诺贝特、他汀和 -3油的有利效果的药物制剂既能便于 给药，又能改善患者的顺从性，其中非诺贝特和他汀二者都是适合的。 另外，cd-3油比用单独的非诺贝特和他汀可导致更进一步的治疗效果。理论上，这种制剂不会表现任何食物影响，从而为卫生保健 提供者和患者在选择方便有效的抗高甘油三酯血症和抗高胆固醇血症 给药方案中提供更宽的回旋余地。专利技术概述本专利技术提供了新型的非诺贝特和 一种或多种他汀的 -3油制 剂。这些制剂在小体积下是有效的。值得注意的是，因为本专利技术的制剂 含有cd-3油作为主要成分，它们不仅提供了由于活性成分所致的抗高胆 固醇血症效果和抗高甘油三酯血症效果，而且还提供了推荐日剂量的 co—3油(即每天1克0>3油，根据AHA指导原则)，或其一部分。本专利技术还提供了新型的非诺贝特和他汀制剂，其中非诺贝特 溶解在且他汀悬浮在包含co-3油、d-C4醇和任选的表面活性剂的媒介物 中。由于本专利技术制剂的高效力和最小有效体积，它们可以由下文 定义的一个或两个胶嚢组成并且每个胶嚢或每剂量的co-3油含有至少约 400、 450、 500、 600、 700、 800、 900或1000毫克的剂型给药。在一个实施方案中，本专利技术的制剂包含G)-3油，其中o-3油是 o-3烷基酯，如co-3乙酯。本专利技术提供了新型的含有表面活性剂和无表面活性剂的非诺 贝特和一种或多种他汀的o-3油药物。这些药物在小体积时是有效的。 值得注意的是，因为本专利技术的药物含有co-3油作为主要成分，它们不仅 提供由于活性成分所致的抗高胆固醇血症效果和抗高甘油三酯血症效 果，而且还提供推荐日剂量的co-3油(即每天1克 -3油，根据AHA指导 原则)，或其一部分。本专利技术还提供了新型的非诺贝特/他汀药物，其中非诺贝特溶 解在且他汀悬浮在包含co-3油、CrC4醇和任选的表面活性剂的媒介物 中。这些及其它实施方案在以下的专利技术详述中进行更详细地描述。专利技术详述本专利技术提供了新型的非诺贝特和一种或多种他汀的cd-3油制 剂。这些制剂在小体积时是有效的。值得注意的是，因为本专利技术的制剂 含有cd-3油作为主要成分，它们不仅提供了由于活性成分所致的抗高胆 固醇血症效果和抗高甘油三酯血症效果，而且还提供了推荐日剂量的 0>3油(即每天1克 -3油，根据AHA指导原则)，或其一部分。本专利技术还提供新型的非诺贝特和他汀制剂，其中非诺贝特溶 解在且他汀悬浮在包含ro-3油、CrC4醇和任选的表面活性剂的J 某介物 中。"d-C4醇"包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、 异丁醇、^又丁醇、甘油和丙二醇。" -3油"是任何包含co-3脂肪酸、co-3—甘油酯、二甘油酯或 三甘油酯或co-3酯(包括但不限于co-3烷基酯)的油。co-3油可用两个独 特描述词种类和组元(component)进行表征。co-3油的种类由与羧基结合 的多不饱和石友链的结构确定。w-3油组元由羧基的化学性质确定。例如， ①-3脂肪酸采用与多不饱和碳链结合的-COOH结构，co-3酯采用与多不 饱和碳链结合的-COOR结构，co-3—甘油酯、二甘油酯或三甘油酯采用 与多不饱和碳链结合的-COOR'结构，其中R，包含甘油骨架。油组成可5用油的物质和组元二者进行描述。这些(d-3油可发现于例如鱼油、海洋 哺乳动物脂肪、鳕鱼肝油、胡桃和核桃油、小麦胚油、菜籽油、大豆磷 脂衍生的油类、大豆衍生的油类、豆腐衍生的油类、菜豆衍生的油类、 灰胡桃衍生的油类、海藻衍生的油类、亚麻-琉璃苣油和亚麻籽油中。可用于制备本专利技术制剂的几种co-3油包括但不限于诸如以下的o-3油 Omegabrite (Omega Natural Science) 、 Epanova (Tillotts Pharma AG)、 OMEGA-3/90 (K D Pharma) 、 Epax (Pronova Biocare AS)和Incromega (Croda/Bioriginal)。特定的co-3油的使非诺贝特增溶的作用在共同未决申 请WO2006/017692中进行了具体描述，该文献以全文引入本文作为参 考。"EPA"被定义为二十碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制剂，其包含非诺贝特、他汀和ω－３油。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：O阿尔马森，H古兹曼，C乔丹，J雷梅纳，
申请(专利权)人：变换药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]