本发明专利技术提供新的非诺贝特的基于ω－３酯的油的溶液。这些溶液是基本上无任何食物影响的、小体积有效的且易于生物利用的。值得注意的是，因为本发明专利技术的溶液包含基于ω－３酯的油作为主要成分，它们不仅提供归因于非诺贝特活性成分的抗高血脂作用，它们还提供每日推荐剂量的ω－３油（即约每天１克ω－３油）或其一部份。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供新的非诺贝特的基于ω-3酯的油的液体制剂。这些溶液基本上是无食物影响的、小体积有效的且易于生物利用的。本专利技术还提供新的非诺贝特制剂，其中非诺贝特溶解于包含基于ω-3酯的油、醇以及表面活性剂的赋形剂中。
技术介绍
贝特类(贝丁酸(fibric acid)衍生物)包括氯贝特(ATROMID-S)、非诺贝特(TRICOR)、苯扎贝特(BEZALIP)、环丙贝特、苄氯贝特(beclofibrate)、依托贝特以及吉非贝齐(LOPID)。贝特类作为前药起作用并在体内代谢为在高脂血症治疗中有活性的种类。已知贝特类是过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂。非诺贝特(2--2-甲基-丙酸1-甲基乙基酯)是一种含有对氯苯基基团及对异丙氧基羰基异丙氧基苯基基团的二苯甲酮，所述两个基团都基本上为疏水性基团。非诺贝特几乎不溶于水。在禁食状态下它的吸收通常是不充分且易变的，因此目前的处方是与食物一起服用。非诺贝特被吸收然后被组织和血浆酯酶水解为非诺贝酸，一种具有约二十小时的清除半衰期的贝特类活性种类。非诺贝酸可能通过抑制甘油三酯合成来降低血浆甘油三酯，导致释放入循环的富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL)的量减少。非诺贝酸还促进VLDL的分解代谢并通过增加尿酸的尿液排泄来降低高尿酸血症及正常个体中的血清尿酸水平。测量患者血液中非诺贝酸的检得量可以反映非诺贝特吸收的效果。患者对贝特类例如非诺贝特的吸收受膳食影响，即，非诺贝特显示出“正面膳食影响”。当禁食患者从所给予的口服剂型吸收入血液中的活性药物的量小于在药物给药时间附近进食了特定类型膳食的同一患者从相同的剂型吸收入血液中的活性药物的量时，存在正面膳食影响。当禁食患者从所给予的口服剂型吸收入血液中的活性药物的量大于在药物给药时间附近进食了特定类型膳食的同一患者从相同的剂型吸收入血液中的活性药物的量时，存在负面膳食影响。已知的非诺贝特剂型包括Tricor微粒化片剂，其中非诺贝特粉末与固体润湿剂例如十二烷基硫酸钠一起共-微粒化。将所述经共-微粒化的粉末与赋形剂例如乳糖、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及硬脂酸镁混合。美国专利6,667,064公开了用于治疗高甘油三酯血症的组合物，其包含贝特类以及脂肪酰基化合物的混合物，所述脂肪酰基化合物的混合物具有至少六十五重量百分数的多不饱和脂肪酸含量且包含γ-亚油酸、α-亚麻酸及十八碳四烯酸。来自鱼油的ω-3油的下调甘油三酯(hypotriglyceridemic)的效果被良好地建立。高于和低于每天约1克来自鱼油的ω-3油的两种量都已经显示出可降低血清甘油三酯浓度约25％到约40％、降低VLDL血浆水平以及提高LDL和HDL二者的血浆水平(参见例如Harris，William S，Clin.Cardiol.22，(Suppl.II)，II-40-II-43(1999))。在ω-3油摄入量与甘油三酯的降低之间存在剂量-响应关系。餐后三酸甘油酯血症尤其对慢性ω-3油消耗敏感。Kris-Etherton等，Circulation.2002；1062747。即使已经存在许多已知的非诺贝特剂型，但仍存在对于显示出提高的生物利用度、易于配制及给药、以及包含增强非诺贝特降VLDL效果的成分的商业上可行的非诺贝特制剂的需要。理想地，这种制剂不会显示出任何膳食影响，由此为保健供给者及病人在选择方便且有效的抗高脂血症给药方案中提供宽泛的范围。另外，在临床上及经济学上都将证明使这种非诺贝特剂型的尺寸或体积最小化并确保制剂的均匀性是有利的。还将证明提高非诺贝特在液体制剂中的溶解度是有利的。专利技术概述本专利技术提供新的非诺贝特的基于ω-3酯的油的液体制剂，其具有出乎意料的特性。这些制剂出乎意料地是小体积有效的(由于是出乎意料的浓缩制剂)并易于生物利用。值得注意的是，因为本专利技术的制剂包含基于ω-3酯的油作为主要成分，它们不仅提供归因于非诺贝特活性成分的抗高血脂作用，而且它们还提供每日推荐剂量的ω-3油(即，每天1克ω-3油，按照AHA指导原则)或其一部分。本专利技术还提供新的液体非诺贝特制剂，其中非诺贝特溶解于包含基于ω-3酯的油、C1到C4醇以及表面活性剂的赋形剂中。令人惊讶的是，这种制剂有助于在所述未经稀释的状态下提高非诺贝特的溶解度。在一个实施方案中，本专利技术的液体制剂以每毫升制剂至少约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300毫克非诺贝特的浓度包含溶解于液体赋形剂中的非诺贝特。该活性成分浓度部分通过将C1到C4醇加入到所述制剂中而令人惊讶地获得。所述不饱和ω-3碳链长度的增加还导致非诺贝特的溶解度提高。另外，单烃基酯(例如乙酯)的应用证明对于所述溶解度值是令人惊讶地有利。在本专利技术的数种制剂中，在基于ω-3酯的油内所包含的不饱和部分与基于ω-3酯的油的总摩尔数的摩尔比为约3到约6，例如约3、4、5或6。因为它们的均匀性、高效力以及极小的有效体积，本专利技术的制剂可以以如下文所定义的由一或二枚胶囊组成的剂型且每胶囊或每剂量的ω-3油至少约400、450、500、600、700、800、900或1000mg加以给药。在一个实施方案中，本专利技术的制剂包含ω-3烃基酯，例如ω-3乙酯。在另一个实施方案中，本专利技术的制剂包含ω-3单、二或三甘油酯油。在另一个实施方案中，在本专利技术的制剂中包含以体积计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的醇(例如乙醇从而提高非诺贝特在基于ω-3酯的油中的溶解度。在另一个实施方案中，在本专利技术的制剂中可以包含中链甘油三酯如辛酸/癸酸甘油三酯(例如NeobeeM5 Stepan Company)或中链甘油单-二酯例如辛酸/癸酸甘油单-二酯(例如CapmulMCM AbitecCompany)从而促进所述制剂的消化或降低所述膳食影响。在另一个实施方案中，在本专利技术的制剂中可以包含表面活性剂从而促进所述制剂的消化或降低所述膳食影响。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种液体制剂，其包含以重量计约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯或ω-3烃基酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的醇，以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特。在另一个实施方案中，所述制剂包含以重量计约75.00、76.00、77本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包含溶解于包含ω－３酯或ω－３烃基酯以及醇的赋形剂的非诺贝特的液体制剂，其中：所述制剂包含（ｉ）以重量计约５％到约２０％的非诺贝特；（ｉｉ）以重量计约５５％到约８５％的ω－３酯或ω－３烃基酯；（ｉｉｉ）以重量计约５％到约２０％的醇；以及（ｉｖ）以重量计约５％到约２５％的表面活性剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：O阿尔马森，P拉塔巴让库恩，J雷梅纳，H古兹曼，
申请(专利权)人：变换药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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