对映体纯3-氨基-1,2-二取代吡咯烷的立体选择性合成方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及一种杂环化合物，含五节环，不与其它环稠合，带一个氮原子作为唯一的环杂原子。（２Ｒ，３Ｒ）－３－氨基－１－苄基－２－甲基吡咯烷为合成新型抗精神病药物依莫必利的关键中间体，本发明专利技术以（Ｓ）－苹果酸为原料出发进行反式－（４Ｓ，５４）－１，５－二烷基－４－羟基－２－吡咯烷酮衍生物的不对称合成，其立体选择性为４∶１，进而合成对映体纯的顺式－（２Ｒ，３Ｒ）－３－氨基－１，２－二取代吡咯烷。本发明专利技术所提供的合成方法具有原料易得，目标产物产率高，且合成成本低。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的立体选择性合成方法本专利技术涉及一种杂环化合物，含五节环，不与其它环稠合，带一个氮原子作为唯一的环杂原子。依莫必利(Emonapride)是新近开发的一种药效强、副作用小的抗精神病药物。其药效分别是目前临床常用药氟哌啶醇(haloperidol)的4～73倍；甲氧氯普安(metachloride)的408倍和舒必利(sulpiride)的一万倍(104)。(2R，3R)-3-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷为合成依莫必利的关键中间体。由于手性药物的两个对映体往往表现出不同甚至相反的生理活性，因此开发单一对映体(也称对映体纯)药物已成为当今药物发展的一大趋势。英国专利2 037 740(1980)公开了一种由1-苄基-2-甲基-3-吡咯烷酮制备3-氨基-1-苄基-2-甲基-吡咯烷，进而制备抗精神病药物依莫必利的方法；日本公开特许79 14 965，80 16 578、德国公开专利Ger offen 2 855 853、法国专利2 444 461和美国专利4 210 660(1980)也公开了类似的方法。其制作方法是1-苄基-2-甲基-3-吡咯烷酮与盐酸羟氨胺缩合得亏，后者在Ra-Ni催化下氢化得3-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷顺、反异构体的1∶1混合物。分出顺式异构体后与苯甲酸反应得抗精神病药物依莫必利。(±)-依莫必利随后，S.Iwanami等也发表了上述结果(J.Med.Chem.，24，1224-1230，1981)。最近，日本公开特许04 360 866[92 360 866](1992)公开了另一种由3-(羟亚胺)-吡咯烷衍生物合成3-氨基吡咯烷衍生物和类似物的方法。其方法是在硼化镍或硼化钴存在下，用硼氢化钠还原3-(羟亚胺)吡咯烷衍生物，立体选择性地合成3-氨基吡咯烷衍生物和类似物。根据选用的催化剂，顺∶反比例为87∶13到94∶6不等。-->上述第一种方法只能得到顺∶反异构体的等量(1∶1)混合物，且为外消旋体；第二种方法虽可选择性地得到顺式产物，但得到的仍是外消旋体，即为左旋对映体和右旋对映体的等量(1∶1)混合物。本专利技术的目的旨在开发一种立体选择性地合成顺式-(2R，3R)-3-氨基-1，2-二取代吡咯烷单一对映体的方法。本专利技术的具体合成路线示于附图，在下面的叙述及随后的实施例中，特定的合成产物系根据附图中结构式的编号，用阿拉伯数字表示。R或S表示化合物的绝对构型。Ph表示苯基；Bn表示苄基；Me表示甲基，Ms表示甲磺酰基。附图示出以(S)-苹果酸为原料制备(2R，3R)-12的方法。步骤1.化合物2系从(S)-苹果酸制得。其方法是(S)-苹果酸1首先与乙酰氯在40℃～52℃下反应2～4小时；减压浓缩后用二氯甲烷稀释，然后在30℃～40℃下与一种伯胺反应3～5小时；减压浓缩后再与乙酰氯在40℃～52℃下反应4～6小时，浓缩后经硅胶柱层析分离得2。所说的伯胺指的是脂肪胺、芳香胺，特别是甲胺、苄胺和对-甲氧基苄胺。步骤2.化合物2在酸性条件下用醇作溶剂，在40℃～60℃下反应4～7小时，最好是45℃～55℃下反应5～6小时，减压浓缩后用苯稀释，再次浓缩后用硅胶柱层析分离得到化合物3。所说的酸性条件指的是直接加入盐酸或对-甲苯磺酸或由乙酰氯与作为溶剂的醇产生的氯化氢；所说的醇指的是C1～C4的一元醇特别是甲醇和乙醇。步骤3.化合物3在一种醚中，在氧化银存在下与苄溴于20℃～30℃反应36～60小时，过滤后，得到化合物4。所说的醚指的是C2～C4的醚，特别是乙醚和四氢呋喃。步骤4.化合物4用硼氢化钠在一种醇溶剂中、-20℃～0℃下反应10～30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液后用二氯甲烷萃取、浓缩后用乙酸乙酯重结晶得到5。所说的醇指的是C1～C4的一元醇特别是甲醇和乙醇。步骤5.化合物5在无水氯化钙存在下与苯亚磺酸在二氯甲烷中于20℃～40℃下反应4～9小时，，尤其是20～25℃下反应7～9小时，浓缩和硅胶柱层析分离后得到砜6。步骤6.化合物6在无水氯化锌催化下与一种格氏试剂在二氯甲烷中于20℃～30℃下反应12～20小时。加氯化铵水溶液后，用二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后得到由R定义的化合物7。用此法所得产物的反式/顺式异构体的比例为(3～4)∶1，硅胶柱层析分离后得到纯的反式异构体。所说的格氏试剂指的是由C1～C8的碘代、溴代或氯代烃、卤代芳香化合物，特别是碘甲烷、氯甲-->烷或溴甲烷与金属镁制成的格氏试剂；所说的R为C1～C8的烃基或芳基，特别是甲基、苄基和对-甲氧基苄基；步骤7.化合物7在钯-碳催化下、在一种C1～C4的一元醇特别是甲醇和乙醇溶剂中，1～3atm的氢气氛和15℃～32℃下反应15～30小时，最好是在1atm氢气氛、20℃～25℃下反应24小时。过滤、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物8。步骤8.化合物8与四氢铝锂在一种醚溶剂中，在35℃～67℃下反应2～15小时，最好是在四氢呋喃中，65℃下反应3小时。依次加入水和氢氧化钠水溶液后，用二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后，得到吡咯烷9。所说的溶剂是C2～C4的醚，尤其是乙醚和四氢呋喃。步骤9.化合物9在二氯甲烷中，在一种碱和酯化催化剂DMAP存在下与一种磺酰氯，于15℃～35℃下反应15～28小时。二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后得到由X定义的10。所说的碱是叔胺，特别是吡啶和三乙胺；所说的磺酰氯为对-甲苯磺酰氯、苯磺酰氯，特别是甲磺酰氯；所说的X指的是对-甲苯磺酰基、苯磺酰基，特别是甲磺酰基。步骤10.化合物(2R，3S)-10与一种氮亲核试剂在一种非质子性极性溶剂中于40℃～80℃下反应30～60小时，最好是在50℃～60℃下反应42～44小时。加入饱和食盐水后用乙醚萃取，浓缩和硅胶柱层析后得到化合物(2R，3R)-11。所得的化合物为纯的顺式异构体。所说的非质子性极性溶剂是二甲亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)；所说的氮亲核试剂指的是叠氮化锂或叠氮化钠；步骤11.化合物(2R，3R)-11在乙醚或四氢呋喃中、35℃～67℃下用四氢铝锂还原3～15小时，最好是在四氢呋喃中，65℃下反应4小时。依次加入水和氢氧化钠水溶液后，过滤、浓缩和硅胶柱层析后得到目标化合物(2R，3R)-12。本专利技术从价廉、易得的(S)-苹果酸出发进行反式-(4S，5R)-1，5-二烷基-4-羟基-2-吡咯烷酮衍生物的不对称合成，其立体选择性为4∶1；进而合成对映体纯的顺式-(2R，3R)-3-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷及其衍生物。该化合物再由已知方法一步合成对映体纯的抗精神病药物(2R，3R)-依莫必利。下面以实施例进一步说明本专利技术。实施例1步骤1、(S)-3-乙酰氧基-1-苄基-2，5-吡咯烷二酮(S)-2：取1.5g(S)-苹果酸与6mL乙酰氯一起于50℃下搅拌2.5小时。冷至室温后减压浓缩，得一无色透明油状物，加入5mL干燥的二氯甲烷稀释，再加入含-->2.0mL苄胺的二氯甲烷溶液5mL，于40℃下搅拌4小时。冷至室温后，减压浓缩，得橙黄色透明粘稠状物，再加入6mL乙酰氯，于50℃下搅拌5小时。减压浓缩后用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，得2.35g白色固体2，产率87％，本文档来自技高网...

【技术保护点】
对映体纯３－氨基－１，２－二取代吡咯烷的立体选择性合成方法，其特征在于：步骤１：（Ｓ）－苹果酸１与乙酰氯在４０℃～５２℃下反应２～４小时，减压浓缩后用二氯甲烷稀释，然后在３０℃～４０℃下与一种伯胺反应３～５小时，减压浓缩后再与乙酰氯在４０℃～５２℃下反应４～６小时，浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物２（（Ｓ）－３－乙酰氧基－１－苄基－２，５－吡咯烷二酮），所说的伯胺为甲胺、苄胺或对－甲氧基苄胺；步骤２：化合物２在酸性条件下用甲醇或乙醇作溶剂，在４０℃～６０℃下反应４～７小时，减压浓缩后用苯稀释，再次浓缩后用硅胶柱层析分离得到化合物３（（Ｓ）－１－苄基－３－羟基－２，５－吡咯烷二酮），所说的酸性条件指的是直接加入盐酸或对－甲苯磺酸或由乙酰氯与作为溶剂的醇产生的氯化氢；步骤３：化合物３在乙醚或四氢呋喃中，在氧化银存在下与苄溴于２０℃～３０℃反应３６～６０小时，过滤后得化合物４（（Ｓ）－３－苄氧基－１－苄基－２，５－吡咯烷二酮）；步骤４：化合物４用硼氢化钠在甲醇或乙醇溶剂中于－２０℃～０℃下反应１０～３０分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液后用二氯甲烷萃取、浓缩后用乙酸乙酯重结晶得到化合物５（（４Ｓ，５Ｓ）－１－苄基－４－苄氧基－５－羟基－２－吡咯烷酮）；步骤５：化合物５在无水氯化钙存在下与苯亚磺酸在二氯甲烷中于２０℃～４０℃下反应４～９小时，浓缩和硅胶柱层析分离得化合物６（（４Ｓ，５ＲＳ）－５－苯砜基－１－苄基－４－苄氧基－２－吡咯烷酮）；步骤６：化合物６在无水氯化锌催化下与一种由Ｃ１～Ｃ８的碘代、溴代或氯代烃、卤代芳香化合物与金属镁制成的格氏试剂在二氯甲烷中于２０℃～３０℃下反应１２～２０小时。加氯化铵水溶液后用二氯甲烷萃取，经浓缩和硅胶柱层析后得到由Ｒ定义的化合物７（（４Ｓ，５Ｒ）－１－苄基－４－苄氧基－５－Ｒ－２－吡咯烷酮），所说的Ｒ为Ｃ１～Ｃ８的烃基或芳基；步骤７：化合物７在钯－碳催化下、在甲醇或乙醇中，１～３ａｔｍ的氢气氛和１５℃～３２℃下反应１５～３０小时，过滤、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物８（（４Ｓ，５Ｒ）－１－苄基－４－羟基－５－Ｒ－２－吡咯烷酮）；步骤８：化合物８与四氢铝锂在乙醚或四氢呋喃中，在３５℃～６７℃下反应２～１５小时，依次加入水和氢氧化钠水溶液后，用二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后，得到化合物９（（２Ｒ，３Ｓ）－１－苄基－３－羟基－２－Ｒ－吡咯烷）；步骤９：化合物９在二氯甲烷中，在一种碱和酯化催化剂...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的立体选择性合成方法，其特征在于：步骤1：(S)-苹果酸1与乙酰氯在40℃～52℃下反应2～4小时，减压浓缩后用二氯甲烷稀释，然后在30℃～40℃下与一种伯胺反应3～5小时，减压浓缩后再与乙酰氯在40℃～52℃下反应4～6小时，浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物2((S)-3-乙酰氧基-1-苄基-2，5-吡咯烷二酮)，所说的伯胺为甲胺、苄胺或对-甲氧基苄胺；步骤2：化合物2在酸性条件下用甲醇或乙醇作溶剂，在40℃～60℃下反应4～7小时，减压浓缩后用苯稀释，再次浓缩后用硅胶柱层析分离得到化合物3((S)-1-苄基-3-羟基-2，5-吡咯烷二酮)，所说的酸性条件指的是直接加入盐酸或对-甲苯磺酸或由乙酰氯与作为溶剂的醇产生的氯化氢；步骤3：化合物3在乙醚或四氢呋喃中，在氧化银存在下与苄溴于20℃～30℃反应36～60小时，过滤后得化合物4((S)-3-苄氧基-1-苄基-2，5-吡咯烷二酮)；步骤4：化合物4用硼氢化钠在甲醇或乙醇溶剂中于-20℃～0℃下反应10～30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液后用二氯甲烷萃取、浓缩后用乙酸乙酯重结晶得到化合物5((4S，5S)-1-苄基-4-苄氧基-5-羟基-2-吡咯烷酮)；步骤5：化合物5在无水氯化钙存在下与苯亚磺酸在二氯甲烷中于20℃～40℃下反应4～9小时，浓缩和硅胶柱层析分离得化合物6((4S，5RS)-5-苯砜基-1-苄基-4-苄氧基-2-吡咯烷酮)；步骤6：化合物6在无水氯化锌催化下与一种由C1～C8的碘代、溴代或氯代烃、卤代芳香化合物与金属镁制成的格氏试剂在二氯甲烷中于20℃～30℃下反应12～20小时。加氯化铵水溶液后用二氯甲烷萃取，经浓缩和硅胶柱层析后得到由R定义的化合物7((4S，5R)-1-苄基-4-苄氧基-5-R-2-吡咯烷酮)，所说的R为C1～C8的烃基或芳基；步骤7：化合物7在钯-碳催化下、在甲醇或乙醇中，1～3atm的氢气氛和15℃～32℃下反应15～30小时，过滤、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物8((4S，5R)-1-苄基-4-羟基-5-R-2-吡咯烷酮)；步骤8：化合物8与四氢铝锂在乙醚或四氢呋喃中，在35℃～67℃下反应2～15小时，依次加入水和氢氧化钠水溶液后，用二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后，得到化合物9((2R，3S)-1-苄基-3-羟基-2-R-吡咯烷)；步骤9：化合物9在二氯甲烷中，在一种碱和酯化催化剂DMAP存在下与一种磺酰氯于...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄培强，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：35[中国|福建]