公开了超顺磁性纳米级颗粒，它可用于提供具有高信号强度、高弛豫度和高的固有磁性的造影剂。所公开的造影剂用于磁共振成像（ＭＲＩ）和相关的技术上。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及超顺磁性氧化钆纳米颗粒及其在选择性组织成像以及细胞或分子分析中的用途。
技术介绍
高空间分辨率和区分软组织的独特能力使得磁共振成像(MRI)成为医学图像诊断用的最重要的工具之一。MRI造影剂的存在通过改变氢核的弛豫时间T1和T2而影响图像。在不同的组织中不同的氢弛豫时间导致MRI中的图像对比度。在MRI中存在两类氢弛豫时间T1和T2。T1被称为纵向弛豫时间并确定在由磁场脉冲引起的扰动之后磁化返回到平衡状态。T2被称为横向弛豫时间并确定因在磁矩之间的相互作用导致的信号相位移。另外，T2*(“T2星”)是实际的横向弛豫时间，它还包括通过磁场不均匀度产生的影响。减少T1的影响是信号增加，而减少T2的影响是信号下降。造影剂可分为阳性试剂或者阴性试剂，这取决于在造影剂存在下，信号增加还是下降。所有造影剂均影响弛豫时间，但一些试剂主要影响T1或者T2。造影剂的顺磁性元素的数种性能影响MR图像的对比度。最重要的性能是磁矩、电子弛豫时间和在内部或外部配位球内与水配位的能力。顺磁性试剂的旋转、扩散和水的交换也是重要的机理。作为扫描参数的函数，来自自旋序列的信号回波可表达为S(TR，TE)＝ρe-TE/T2(1-e-TM/T1)(1)其中ρ＝自旋密度，TE＝回波时间，和TR＝重复时间。根据方程式1，可看出，弛豫时间在较高的程度上影响信号。在两种弛豫时间之间存在竞争性关系，这解释了相对于造影剂的浓度，所观察到的在信号内的峰值。所观察到的弛豫速率(1/Ti，i＝1，2)与造影剂的浓度(C)成正比1/Ti(观察)＝1/Ti(固有)+riC(2)其中1/Ti(观察)是在造影剂存在下的弛豫时间，1/Ti(固有)是固有的组织弛豫时间，和ri是弛豫常数。由于其磁性能，Gd3+的离子络合物(螯合物)在临床MRI中常常用作造影剂。然而，这一试剂的弱信号强度的增加对分子成像是不足的。随着对更好对比度，不同组织更好的轮廓的增加需求，日益希望具有较大信号强度增加的造影剂。动脉粥样硬化斑或肺栓塞的选择成像是新型MRI应用的实例且具有巨大的潜力早期诊断广泛的疾病。在新一代MRI造影剂中，具有独特磁性能的生物相容的纳米颗粒对于开发来说高度令人感兴趣。与螯合物相比，超顺磁性纳米颗粒具有分子成像的有利性能，因为对于每一分子结合位点来说，它们具有较高的弛豫性。因此，通过超顺磁性纳米颗粒磁示踪的新方法提供体内细胞和分子MRI的新的可能性，参见Jaffer FA等人，JAMA，2005；293855-862；Gillies RJ.J Cell Biochem.2002；39231-238；Dijkhuizen RM等人，J Cerebral Blood Flow and Metabolism，2003231383-1402；和Wickline SA等人，J Cellular Biochemistry，2002；S3990-97。超顺磁性氧化铁(SPIO)颗粒因其新型诊断应用和分子成像而被开发(Perez等人，Nature Biotch 20816(2002))。SPIO具有非常高的T2弛豫效果，这使得它们适合于细胞和分子相互作用的T2绘图。然而，SPIO因对人为现象敏感导致引起信号损失。在图像中以信号孔隙形式示出了这些人为现象，所述信号孔隙不可能与组织孔隙相区分。这种人为现象也可妨碍组织内精细结构的描绘。这些是阴性造影剂的主要缺点。美国专利申请2004/015784(Haase等人)公开了由磷酸钆制造的颗粒，与水相比，它显示出100-200％改进的信号强度。然而，不存在关于建议粒度控制的包覆(capping)方法，结果似乎使用这一方法可能难以获得1-10nm充分小的粒度，而这是超顺磁性能所需的。Morawski等人在Magnetic Resonance in Medicine，51480(2004)中讨论了含钆的另一类颗粒，其中建议用临床MRI设备，使用负载有钆的全氟烃纳米颗粒，在单一细胞内定量分子同位素的皮摩尔浓度。然而，这些颗粒具有相对大的尺寸(～250nm)且没有显示出超顺磁性。最近作为高分辨率成像技术提出了磁颗粒成像(MPI)。这一技术直接利用造影剂本身的磁性能，但没有利用对质子弛豫时间的间接影响(后者是常规的造影剂的机理)。MPI同时具有高的空间分辨率和高的灵敏度的潜力。(Nature，2005年6月)示出了MPI原理的证明，但尚未开发实际的应用。将来MPI将依赖于检测具有强的固有磁性的磁颗粒，且超顺磁性将是所需的特征。由于以上列出的原因，需要具有高信号强度、高弛豫性和高的固有磁性的造影剂。本专利技术提供生物相容、超顺磁性的稀土纳米颗粒，所述纳米颗粒可用作造影剂，以满足所提及的要求。专利技术描述本专利技术的目的是提供超顺磁性颗粒，在磁共振成像应用中，当在具有低浓度活性材料的组合物中使用时，所述超顺磁性颗粒允许优良的对比度提高。本专利技术的目的还在于改进造影剂的对比性能，以便允许分子成像或者细胞过程的成像。本专利技术另一目的是提供适合于用组织特异的配体标记的生物相容的纳米颗粒，以便能使造影剂在所需的组织上累积。在下述部分中所述的本专利技术旨在提供满足所提及要求的钆基纳米颗粒配方。一般来说，本专利技术涉及超顺磁性纳米级颗粒，它包括平均粒度低于50nm，优选约0.1-50nm，和更优选约1-15nm的稀土金属氧化物。这一颗粒典型地可包括在所提及的尺寸范围内的一个或数个颗粒部分。优选的稀土金属氧化物包括钆和镝的氧化物。特别优选的是含氧化钆，尤其Gd2O3的颗粒。本专利技术所提及的颗粒可进一步包括小部分的额外材料，例如亚铁材料，以便改良其特性。在下述实验部分中所述的氧化钆纳米颗粒的合成方法得到尺寸为约0.5-15nm且中值尺寸为约4nm的颗粒。利用尺寸分级，可获得窄分布的部分1-3nm、3-6nm、6-9nm、9-15nm。当材料由非常小的微晶结构(约1-15nm)组成时，出现超顺磁性。材料的偶极具有相同的方向，且所得整个微晶的磁矩与外部磁场一起校准。在这一情况下，即使温度低于Curie或Néel温度和热能太低，以致于克服不了相邻原子之间的耦合力，但热能足够高到改变整个微晶的磁化方向。最重要的是，本专利技术的纳米级颗粒，和包括该颗粒的组合物显示出超顺磁性能。本专利技术的颗粒优选具有生物相容和/或生物特异的涂层。引入涂层通常是颗粒生产工艺的一部分，并在申请的下述实验部分中示出了数种这样的方法。涂层起到抵消颗粒聚集成较大单元和因此损失超顺磁性的作用；使得颗粒在选择的生物环境内相容；和/或能引入一定的生物特异性。合适的涂层，包括，但不限于，二甘醇(DEG)、聚乙二醇、柠檬酸、油酸、16-羟基十六烷酸、16-氨基十六烷酸、十六烷胺或三辛基氧化膦(TOPO)。更优选，涂层包括二甘醇(DEG)和/或柠檬酸。在优选的实施方案中，颗粒的平均粒度为约5nm，和具有含二甘醇(DEG)的涂层。根据另一特定的实施方案，涂层包括例如用酰胺键或间隔基连接到叶酸上的聚乙二醇，从而提供对肿瘤组织的特异性增加的颗粒。本专利技术还涉及含所提及的超顺磁性颗粒的组合物。该组合物典型地用作磁共振成像(MRI)的造影剂。组合物包括合适的助剂或赋形剂，其中包括，但不限于，pH调节剂、等渗性调节剂和/或适合于施用，例如通本文档来自技高网...
【技术保护点】
超顺磁性纳米级颗粒，它包括平均粒度介于约０．５－５０纳米的氧化钆。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：K乌达尔，M恩斯特伦，
申请(专利权)人：奥普托克里特股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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