本发明专利技术公开了一种ｐＨ响应两亲性共聚物刷及其制备方法。具体公开了一种由疏水基团和ｐＨ响应基团共聚的嵌段与亲水刷状嵌段组成的ｐＨ响应两亲性共聚物刷。本发明专利技术通过原子转移自由基聚合（ＡＴＲＰ）得到疏水性单体与ｐＨ响应功能性单体的共聚体，然后以此作为大分子引发剂，对亲水性大分子单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯（ＰＥＧＭＡ）进行ＡＴＲＰ聚合，再经过选择性水解反应，制得ｐＨ响应两亲性共聚物刷。本发明专利技术的制备方法工艺简单，产率较高。所合成的ｐＨ响应两亲性共聚物刷结构新颖，且功能基团比例可调控。适用于难溶性药物的包载传输。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药用高分子聚合物材料领域，具体地，本专利技术涉及一种具有PH响应 性的两亲性共聚物刷及其制法和应用。
技术介绍
聚合物胶束一般是由两亲性聚合物在溶剂中组装得到的具有核/壳结构的球状 纳米粒。作为一种典型纳米载药系统，聚合物胶束具有很小的粒径和很大的表面积/体积 比，可以避免体内网状内皮系统(RES)的吞噬或被肝脾等组织吸收，这有利于延长胶束在 血液中的循环和在肿瘤组织中的被动积累。同时在降低药物毒性、增加溶解性方面也有其 独特的优势。聚合物胶束具有较低的临界胶束浓度，较大的增溶空间，结构稳定，且依据聚 合物疏水链段的不同性质可以通过化学、物理以及静电等作用包裹药物，对难溶性药物有 明显的增溶效果。pH响应两亲性聚合物形成的载药胶束可随着环境pH值的变化而控制药物释放速 率。pH响应性聚合物一般包含可离子化的基团，随着环境pH值的改变，可离子化基团的离 子化能力发生变化，当达到其等电点(PKa)时，这种变化非常明显，表现为聚合物的溶解能 力发生改变。聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸(PMAA)等羧基酸的pKa值为5-6，是报道最多 的pH响应性聚合物。人体胃液中的pH值为1.0-2. 5，小肠中的pH值为5. 1-7. 8 (Advanced Drug Delivery Reviews，2007 ;59 :1121)。应用这类聚合物可以实现载药体系在胃液环境 下保持稳定，而在肠道PH环境下则有较好的释放效率，因此可用作口服方式给药且要求在 肠道释药的载体。加拿大Sant 等(Journal of Controlled Release, 2004,97 301)制备了一种由 聚乙二醇-聚甲基丙烯酸衍生物构成的纳米胶束，用作难溶性药物的口服释放体系，利用 甲基丙烯酸的离子/质子化作用实现对环境PH响应的控制释放。美国犹他大学Sethuraman 等(Pharmaceutical Research, 2008, 25 657)报道了一种通过静电作用来响应环境pH值 变化的聚合物载药胶束体系，用于抗癌药物的靶向释放。Kim等(Journal of Controlled Release, 2008,132 222)合成了一种亲水性三嵌段的PEG衍生物，利用聚丙烯酸的离子/ 质子化作用制备出载有紫杉醇的纳米胶束，并称该聚合物胶束体系可用作紫杉醇的口服制 剂。韩国 Lee 等(International Journal of Pharmaceutics, 2009，375 163)报道了由 一种聚乳酸-聚乙二醇_聚赖氨酸三嵌段聚合物制备的花瓣状胶束，利用赖氨酸的质子化 /去质子化作用实现对阿霉素的PH响应控制释放。武汉大学Huang等(Polymer，2009，50 3706)合成了聚丙烯酸_聚乳酸嵌段共聚物，并用其胶束包载疏水性药物醋酸泼尼松，该载 药胶束在强酸性条件下释放缓慢，而在中性或微酸性条件下释放速度明显加快，因此认为 该聚合物胶束非常适合用作难溶性药物的口服包载体系。专利申请W02010018286-A1，ES2333087-A1公布了一种由聚乙二醇连接的树枝状 聚合物和线性聚组氨酸通过静电作用形成的胶束，并将它用于药物和诊断剂的载体。通过 改变环境的PH值使聚组氨酸所带电荷性质发生变化，调控胶束的结构实现PH响应的包载和释放。专利申请W02008147128-A1，KR2008105005-A,EP2150568-A1 公布了一种由单甲氧 基聚乙二醇衍生物制备的具有pH、温度双重响应功能的纳米载药颗粒。KR2009056478-A公 布了一种由聚氨酯衍生物主链和PH响应性侧链组成的可降解聚合物，它可以通过胶束或 凝胶的形式作为药物、多肽、核酸、蛋白质等组分的载体用于肿瘤、炎症及其他疾病的治疗。 专利IN200702360-13公布了一种用甲基丙烯酸衍生物组合物包衣的pH响应性口服片剂， 药物美托洛尔及其盐被包载在内核，具有PH响应性的甲基丙烯衍生物包覆在表面，该片剂 可用作口服控制释放体系。专利申请US2005070721-A1，US7229973-B2公布了一种由聚乳 酸-聚乙二醇和聚乙二醇-聚组氨酸制备的混合胶束，并显示了该胶束具有pH响应的肿瘤 靶向功能。聚合物分子刷是一种接枝密度较高的接枝共聚物。将亲水性聚合物刷用作自组 装纳米胶束的原料，可以提高胶束壳层密度，增强胶束表面的亲水性、抗蛋白和血小板吸附 能力，提高胶束的稳定性，延长胶束的循环周期，从而改善胶束载药体系的控释性能。目前 聚合物刷的合成大多采用表面接枝改性的方法。专利申请EP1035218-A，W0200043539-A, EPl 144677-A, W0200043539-A1公布了一种在表面接枝聚合物刷的方法，并成功将这种聚合 物刷用于吸附多肽、多糖及核酸。专利申请W0200102452-A，EP1208126-A，W0200102452-A1， AU200057854-A公布了一种在基质表面接枝的聚合物刷，并将该聚合物刷用于组织、血液等 水溶液样品中生物分子的检测与吸附。有研究者已经开始将聚合物分子刷应用于载药体系中。专利申请CN101235121-A 公布了一种通过将单甲氧基聚乙二醇与丙烯酸酰卤反应制备大分子单体，然后通过自由基 聚合制备聚合物刷，并将它制备成颗粒作为药物载体。美国怀俄明大学的Shen等(AIChE Journal, 2008, 54 2979)用聚己内酯-聚甲基丙烯酸_2_(N，N-二甲氨基)乙酯-聚乙二 醇(PCL-PDEAEMA-PEG)共聚物刷制备了一种三层载阿霉素胶束。这种多层载药胶束在pH 大于7(正常组织)时基本保持稳定，而当pH低于6.5(肿瘤组织)时由于PDEAEMA质子 化，使载药胶束溶胀而释放出阿霉素。该多层载药胶束可以很好的避免暴释现象，但是由 于采用无规共聚物刷，不能很好的调控胶束的结构及释放性能。新加坡国立大学的Hu等 (Macromolecular Rapid Communications, 2009, 30 609)在 Fe3O4 磁性内核表面接上两嵌 段的聚丙交酯-聚甲基丙烯酸聚乙二醇酯(PLLA-PPEGMA)聚合物刷制备了纳米粒，并通过 表面的叶酸修饰以增强其靶向能力。实验结果显示该纳米粒对肿瘤组织具有较强的靶向穿 透能力，可应用于抗癌药物的包载及控释。从现有的研究报道来看，目前应用于难溶性药物口服体系的聚合物胶束载药体系 面临两个主要问题一是过高的临界胶束浓度(CMC)使得载药体系的体内循环时间和稳 定性都得不到保证；二是载药层与PH响应层有一定的空间距离，使得胶束的pH响应-胶 束溶胀_药物释放过程缓慢，因而对环境PH变化的响应不够精确和灵敏。而载药胶束在 人体内的停留时间通常小于 10 小时(Journal of Controlled Release, 2008,132 222 ； International Journal of Pharmaceutics，2005，302 :125)，因此载药胶束还没有来得及 释放或完全释放所载药物就已经被体内循环排泄掉，不能有效实现控制释放的目的。在pH响应性聚合物的分子结构中嵌入聚合物分子刷的结本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有ｐＨ响应性的两亲性共聚物刷，其特征在于，结构式为 ＊＊＊ 其中，Ｒ↓［１］为甲基或正丁基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］为甲基或氢；ｘ＝２０～６０，ｙ＝２０～５２，ｚ＝６～２７，ｍ＝５、１０、２０或３０。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：章莉娟，钱宇，杨友强，陈赟，郑灵珊，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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