基于两亲共聚物的具有增大表面积的生物活性物质制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有增大表面积的基于两亲共聚物的生物活性物质的制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于两亲共聚物的具有增大表面积的生物活性物质制剂本专利技术涉及基于热塑性可加工两亲共聚物的具有增大表面的生物活性物质的固体制剂，其中所用两亲共聚物包括至少一种含聚醚的接枝聚合物。此外，本专利技术涉及生产该制剂的方法。 表面的增大经由制剂的部分或完全发泡实现。公知发泡塑料可以经由含有挥发性发泡剂的熔体的挤出而生产。还已知可以影响泡沫形态的条件。 例如，M.Lee 等人在 Polymer Engineering and Science,第 38 卷，第 7 期，1998 中描述了用超临界二氧化碳的发泡聚乙烯/聚苯乙烯共混物的挤出。此外，Han等在 “Polymer Engineering and Science,第 42 卷，第 11 期，2094-2106”中描述了用超临界二氧化碳的聚苯乙烯的发泡挤出。ff. Michaeli 等，ANTEC 2007/ 第 3043-3045 页；Lee 等，Polym Int 49:712-718(2000)为涉及该主题的其他出版物。WO 2007/051743公开了 N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的水溶性或水分散性共聚物在药物、化妆品、食品技术、农用技术或其他技术应用中作为增溶剂的用途。该文献非常一般性地说明了相应的接枝聚合物也可与活性成分以熔体加工。WO 2009/013202公开了可将N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的这些接枝聚合物在挤出机中熔化并与粉末或液体活性成分混合，其中所述挤出方法在显著低于该活性成分的熔点的温度下进行。EP-A O 932 393公开了经由包含活性成分和热塑性聚合物如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物的含活性成分的聚合物熔体的挤出和发泡得到的固体发泡药物剂型。这些发泡药物剂型据说与未发泡的挤出物相比显示出显著改善的活性成分的释放。WO 2005/023215描述了含活性成分的片状聚合物颗粒，其中这些经由熔体挤出和通过使用气体使熔体发泡而得到。所述聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯或Eudragit EIOOPOo片状发泡颗粒据说可在含水环境中更快速地释放活性成分。然而，迄今为止已知的用于生物活性物质的泡沫配制剂在泡沫的机械稳定性方面仍不令人满意。此外，在微溶于水的活性成分的制剂的情况下，溶解性能仍不令人满意。本专利技术目的是找到可以通过熔体挤出的吸引人的方法获得且允许活性成分的改善释放的含活性成分制剂。另一目的是提供活性成分的稳定无定形包埋。本专利技术的目的还包括配制剂的机械性能的改善。因而找到了引言中所定义的制剂。还找到了生产该类型的活性成分剂型的方法。制剂表面的增大经由制剂的部分或完全发泡进行。“部分或完全发泡”在本专利技术中是指发泡方法实现了压制制剂的密度的1-99%的密度。所得密度优选为2-50%。发泡方法可以借助光学或电子显微照片肉眼评价，或可以经由直接密度测定而测量。下文所用术语“发泡”也为“部分或完全发泡”的同义词。本专利技术固体发泡活性成分制剂可以包含作为活性成分的任意物质，其可以在工艺条件下不分解地掺入聚合物熔体中。合适的两亲共聚物为含聚醚的接枝聚合物。这些聚合物经由乙烯基单体在聚醚组分存在下自由基聚合得到，聚醚用作接枝基体。特别适合生产发泡制剂的物质是聚醚接枝聚合物，其经由如下组分的混合物的自由基引发聚合而得到i) 30-80重量％N-乙烯基内酰胺，ii) 10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-50重量％聚醚，条件是i)、ii)和iii)之和为100重量％。在一个工艺方案中，使聚醚共聚物与微溶于水的聚合物和微溶于水的活性成分紧密混合，并且将该混合物在共聚物的玻璃化转变温度以上加热。聚醚共聚物易溶于水，而这是指在20°C下I份共聚物溶于1-10份水中。 在本专利技术的一个实施方案中，优选聚醚共聚物由如下组分得到i) 30-70重量%N-乙烯基内酰胺，ii) 15-35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-35 重量 ％ 聚醚。特别优选使用的聚醚共聚物可由如下组分得到i) 40-60重量％N_乙烯基内酰胺，ii) 15-35重量％乙酸乙烯酯，iii) 10-30 重量 ％ 聚醚。非常特别优选使用的共聚物可由如下组分得到i) 50-60重量％N_乙烯基内酰胺，ii) 25-35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-20 重量 ％ 聚醚。就优选和特别优选的组成而言，也适用组分i)、ii)和iii)之和为100重量％的条件。所用N-乙烯基内酰胺可以包含N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物。优选使用N-乙烯基己内酰胺。将聚醚用作接枝基体。可以使用的聚醚优选包括聚亚烷基二醇。聚亚烷基二醇的分子量可为1000-100000D ，优选1500-35000D，特别优选1500-10000D。分子量基于根据DIN 53240测量的OH值测定。可以使用的特别优选的聚亚烷基二醇包括聚乙二醇。其他合适的物质为聚丙二醇、聚四氢呋喃或由2-乙基环氧乙烷或2，3- 二甲基环氧乙烷得到的聚丁二醇。其他合适的聚醚为由氧化乙烯、氧化丙烯或氧化丁烯得到的聚亚烷基二醇的无规或嵌段类型的共聚物，其中实例为聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以为AB型或ABA型。优选的聚亚烷基二醇尤其还有在一个或两个OH端基上烷基化的那些。可以使用的烷基包括支化或非支化C1-C22烷基，优选C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。生产本专利技术聚醚共聚物的一般方法是本身已知的。生产方法使用自由基引发聚合，优选在溶液中、在非水有机溶剂中或在混合非水/含水溶剂中。合适的生产方法例如描述于WO 2007/051743和WO 2009/013202中，明确将其中关于生产方法的公开内容引入本文作为参考。在本专利技术中表述“微溶于水”的含义如下在本专利技术中，术语“微溶于水”包括微溶性物质至基本不溶性物质且指对于20°C下要将物质溶于水，每g物质需要至少IOOg至IOOOg水。在基本不溶性物质的情况下，每g物质需要至少IOOOOg水。在说明书中下文所用缩略术语“微溶性”是指“微溶于水”。该制剂对于配制药物活性成分，尤其是微溶性活性成分特别合适。合适的活性成分的实例为醋丁洛尔、乙酰半胱氨酸、乙酰水杨酸、阿昔洛韦、 阿普唑仑、白蛋白、阿法骨化醇、尿囊素、别嘌醇、氨溴素、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨苄西林、抗坏血酸、阿司帕坦、阿司咪唑、阿替洛 尔、阿西美辛、倍氯米松、节丝肼、benzalkoniumhydroxide、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松(betametasone)、苯扎贝特、生物素、比哌立登、比索洛尔、溴西泮、溴己新、溴隐亭、布地奈德、丁苯羟酸、丁咯地尔、丁螺环酮、咖啡因、樟脑、卡托普利、卡马西平、卡比多巴、卡钼、头孢克洛(cefachlor)、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢克厢、头孢噻厢、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、氯己定、氯苯那敏、氯噻酮、胆碱、环胞素、西司他丁、西咪替丁、环丙沙星、西沙比利、顺钼、克拉霉素、克拉维酸、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、克霉唑、氯氮平、可待因、考来烯胺、色甘酸、氰钴胺、环丙孕酮、去氧孕烯、地塞米松、右泛醇、右美沙芬、右丙氧芬本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·科尔岑布尔格，K·科尔特，J·K·W·桑德勒，D·久里奇，I·贝林，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：
国别省市：