【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体涉及一种他克莫司的结晶方法及其应用。
技术介绍
1、他克莫司(tacrolimus，fk506)是一种新型的二十三元大环内酯类强效免疫抑制剂，具有很多优点，例如：能减少肝肾移植受体的急、慢性排斥反应，对肝移植的功效比环孢素强；能预防肝脏、肾脏、心脏、肺、胰腺等器官移植手术后的排斥反应；能用于治疗多种皮炎、银屑病、红斑狼疮、扁平苔癣、白癜风、nethenton综合症和抑制宿主病等自身免疫疾病的治疗，具有广阔的应用前景。
2、他克莫司是一种发酵产品，先在产生菌的存在下发酵获得发酵液，发酵液通过浸提等提取手段获得粗品，粗品经纯化除杂得到精制品，精制品为油状物，通常采用乙醇/水组成的混合溶剂体系结晶，得到他克莫司成品。
3、对于他克莫司的结晶，现有的方法如下：
4、中国专利cn103554133b公开了一种通过色谱方法纯化得到他克莫司油状物，再通过乙醇/水结晶获得他克莫司的方法。该方法的结晶体系由乙醇和水的混合溶剂组成，乙醇和水均为大极性溶剂，对小极性杂质取出能力有限，因此该方法获得的他克莫司杂质个数较多。再加上晶体在乙醇/水体系中生长速度慢，结晶时间长，获得的他克莫司粒径小，大量水的存在会导致异构体含量较大，不利于产品质量的控制。他克莫司及其异构体的化学结构如下：
5、
6、中国专利cn202211247226.2公开了一种他克莫司粗品的提取方法，即将他克莫司浸提液浓缩后萃洗，再用乙酸乙酯溶解，接着分水后加入正己烷析晶。该方法为粗品结晶工艺，批间异
7、因此，需要一种用于经色谱纯化后浓缩物的高效结晶方法，经过多次试验，专利技术人发现cn202211247226.2方法中萃洗产物用乙酸乙酯溶解后再分水，分水后的乙酸乙酯溶液中水分含量的批间差异导致了粗品中异构体含量的批间差异；同时，专利技术人也发现采用cn202211247226.2方法用于粗品结晶，加入第二极性溶剂前没有固体析出，而将该方法用于色谱纯化后的浓缩物的结晶，在未加入第二极性溶剂的情况下已有固体析出，经过多次试验发现，产物他克莫司粒径大小与加入第二极性溶剂前的保温时间密切相关。
8、而且上述专利中公开的制备高纯度他克莫司的工艺中获得的他克莫司晶体颗粒粒径较小，异构体含量较大，有关物质中杂质个数多，结晶时间长，操作复杂，上述缺陷在目前的他克莫司制备工艺中普遍存在。有鉴于此，有必要对现有技术中的他克莫司的结晶技术方案予以改进，以解决上述技术问题。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是目前的他克莫司的结晶方法获得的他克莫司晶体颗粒的粒径较小、异构体含量较大、有关物质中杂质个数多、结晶时间长、操作复杂的问题，目的在于提供一种他克莫司的结晶方法及其应用，解决了目前的他克莫司的结晶方法获得的他克莫司晶体颗粒的粒径较小、异构体含量较大、有关物质中杂质个数多、结晶时间长、操作复杂的问题。
2、本专利技术通过下述技术方案实现：
3、第一方面，本申请提供一种他克莫司的结晶方法，包括将他克莫司粗品经色谱分离后得到的浓缩物溶解于第一极性溶剂中，保温一段时间后，再加入第二极性溶剂，加完后继续搅拌析晶，过滤、干燥，得到他克莫司。
4、优选的，所述第一极性溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的任意一种。
5、更为优选的，所述第一极性溶剂为乙酸乙酯。
6、优选的，所述第二极性溶剂包括正己烷、正庚烷、石油醚中的任意一种。
7、更为优选的，所述第二极性溶剂包括正己烷。
8、优选的，所述第一极性溶剂加入后保温的温度为10℃～60℃；保温时间为1h～8h。
9、更为优选的，所述第一极性溶剂加入后保温的温度为20℃～40℃；保温时间为3h～6h。
10、优选的，所述第二极性溶剂添加的方式为滴加，滴加时料液的温度为10℃～60℃。
11、更为优选的，所述第二极性溶剂滴加时料液的温度为20℃～40℃。
12、优选的，所述第一极性溶剂的使用量为他克莫司浓缩物重量的1～5倍体积。
13、更为优选的，所述第一极性溶剂的使用量为他克莫司浓缩物重量的2～3倍体积。
14、优选的，所述第二极性溶剂的使用量为所述第一极性溶剂的1～10倍体积。
15、更为优选的，所述第二极性溶剂的使用量为所述第一极性溶剂的3～6倍体积。
16、优选的，加完所述第二极性溶剂后继续搅拌析晶的析晶温度为10℃～60℃。
17、更为优选的，加完所述第二极性溶剂后继续搅拌析晶的析晶温度为20℃～40℃。
18、优选的，得到的他克莫司晶体为一水合物。
19、第二方面，本申请提供一种上述他克莫司的结晶方法在制备他克莫司中的应用。
20、本专利技术与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
21、通过将他克莫司粗品经过色谱分离后得到的浓缩物溶解于第一极性溶剂中，保温一段时间后，再加入第二极性溶剂，搅拌析晶后获得的他克莫司的粒径大，异构体含量小，有关物质中的杂质个数少，结晶时间短，操作也很简单。
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1.一种他克莫司的结晶方法，其特征在于，包括将他克莫司粗品经色谱分离后得到的浓缩物溶解于第一极性溶剂中，保温一段时间后，再加入第二极性溶剂，加完后继续搅拌析晶，过滤、干燥，得到他克莫司。
2.根据权利要求1所述的一种他克莫司的结晶方法，其特征在于，所述第一极性溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种他克莫司的结晶方法，其特征在于，所述第二极性溶剂包括正己烷、正庚烷、石油醚中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种他克莫司的结晶方法，其特征在于，所述第一极性溶剂加入后保温的温度为10℃～60℃；保温时间为1h～8h。
5.根据权利要求1所述的一种他克莫司的结晶方法，其特征在于，所述第二极性溶剂添加的方式为滴加，滴加时料液的温度为10℃～60℃。
6.根据权利要求1所述的一种他克莫司的结晶方法，其特征在于，所述第一极性溶剂的使用量为他克莫司浓缩物重量的1～5倍体积。
7.根据权利要求1所述的一种他克莫司的结晶方法，其特征在于，所述第二极性溶剂的使用量为所述第一极性溶剂的
8.根据权利要求1所述的一种他克莫司的结晶方法，其特征在于，加完所述第二极性溶剂后继续搅拌析晶的析晶温度为10℃～60℃。
9.根据权利要求1所述的一种他克莫司的结晶方法，其特征在于，得到的他克莫司晶体为一水合物。
10.一种如权利要求1～9任意一项所述的他克莫司的结晶方法在制备他克莫司中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种他克莫司的结晶方法，其特征在于，包括将他克莫司粗品经色谱分离后得到的浓缩物溶解于第一极性溶剂中，保温一段时间后，再加入第二极性溶剂，加完后继续搅拌析晶，过滤、干燥，得到他克莫司。
2.根据权利要求1所述的一种他克莫司的结晶方法，其特征在于，所述第一极性溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种他克莫司的结晶方法，其特征在于，所述第二极性溶剂包括正己烷、正庚烷、石油醚中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种他克莫司的结晶方法，其特征在于，所述第一极性溶剂加入后保温的温度为10℃～60℃；保温时间为1h～8h。
5.根据权利要求1所述的一种他克莫司的结晶方法，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：李宏名，郑维江，许波文，吴海龙，刘霞，赵彦雪，邓丽，陈茂棠，李显林，
申请(专利权)人：国药集团川抗制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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